. Интересным фактом является то, что очень маленькие движения вверх от конца левой стороны спектра парциальных агонистов на Рисунке 5-35 могут оказывать глубокое воздействие на клинические свойства антипсихотиков: слишком близко к чистому антагонисту (чуть дальше влево), и будет обычный антипсихотик с EPS и акатизией, если у него нет других 5HT_>2A/5HTi_>A свойств которые компенсируют чрезмерное движение влево (сопоставимо с состоянием “слишком холодно” на Рисунке 5-32A). С другой стороны, чуть больше вправо, и это уже атипичный нейролептик без EPS и акатизии, но слишком активирующий, способный ухудшать позитивные симптомы шизофрении, а также вызывать недопустимую тошноту и рвоту (“слишком жарко” на Рисунке 5-32B). Неуловимое решение “Золотой середины” - препарат, который является антипсихотиком без EPS, хорошо переносимый на высоких дозировках и обладает допустимой антидепрессивной эффективносью на низких дозировках, ищут эмпирически путем итеративного внедрения ряда частичных агонистов. Каждый из них, отличается своей внутренней активностью, которая демонстрирует значения либо слишком близко к концу антагонистического спектра, или же слишком далеко от этого конца спектра. Эта простая теория встраивания крошечных фрагментов парциального агонизма в D_>2-антагонист может кардинально изменить его клинические свойства; также есть резонные доказательства этой возможности, учитывая существование нескольких агентов с клинически значимым тестированием или опытом использования, которые доступны и испытали эту фармакологическую концепцию на пациентах с шизофренией.

Например, возможно, что старшие агенты сульпирид и амисульприд (недоступны в США) находящиеся лишь чуть дальше антагонистической части спектра дают низкий, но не нулевой EPS с устойчивой антипсихотической активностью на высоких дозах, плюс анекдотический, но не проверенный антидепрессивный эффект и клинические проявления отрицательных симптомов на низких дозах (Рисунок 5-35). Довольно обширное тестирование было проведенно для пяти других парциальных агонистов, показанных на Рисунке 5-35, с постепенным увеличением количества частичного действия агонистов следуя слева направо. Первым дротиком, брошенным в парциальный агонистический спектр был OPC4392 (структурно и фармакологически связанный как с арипипразолом, так и с брекспипразолом, которые были испытаны позже). OPC4392 попал слишком близко к агонистической части кривой, хотя он имел относительно небольшую внутреннюю активность. Это удивило исследователей, которые обнаружили, что хотя OPC4392 исправлял отрицательные симптомы шизофрении, он также активировал, а не последовательно убирал положительные симптомы и, следовательно, не обладал сбалансированным антипсихотическим профилем, поэтому он так и не вышел на рынок.

Однако исследователи бросили еще один дротик ближе к антагонистической части спектра, и он попал как арипипразол. Этот агент действительно является атипичным антипсихотиком с улучшенным балансом, он имеет способность исправлять положительные симптомы без активации отрицательных симптомов на более высоких антипсихотических дозах, при этом является доказанным антидепрессантом на более низких дозах. Арипипразол все еще есть обладает акатизией, и некоторые думают, что это из-за слишком близкого нахождения к концу антагонистического спектра. Таким образом, еще один дротик, под именем бифепрунокс, был нацелен на точку спектра между арипипразолом и OPC4392, с надеждой на улучшение свойств арипипразола и меньшей акатизией. Однако вышло так, что бифепрунокс обладает чрезмерным агонистическим воздействием: он вызывает тошноту и рвоту от дофаминовой