агонистической активности (и частичного агонизма 5HT i_>A), бифепрунокс хоть и обладает антипсихотическим действием отличным от плацебо, однако не таким надежным, как полный атипичный антагонист, поэтому Food and Drug Administration (FDA) не одобрило его использование.

Еще два агента с более выраженными антагонистическими действиями, чем арипипразол находятся на позднем этапе клинического тестирования, а именно второй “пип”, брекспипразол и “рип”, карипразин (Рисунок 5-35). Как представляется до сих пор, они имеют эффективность при шизофрении, также продолжаются клинические испытания подбора дозы для использования при мании и депрессии. Однако оба эти агента, предположительно, имеют значительные клинические различия не только по сравнению с арипипразолом, но и друг с другом. Точка вылета здесь заключается в том, что D_>2-частичный агонизм может сделать антипсихотик атипичным, и что тонкие изменения в степени внутренней эффективности на конце антагонистического спектра по шкале парциального агонизма, могут иметь глубокие клинические последствия.

Связи между сопрягающими антипсихотическими свойствами и клиническим действием Хотя свойства D2-антагониста/парциального агониста могут объяснить антипсихотическую эффективность относительно положительных симптомов, а также многие побочные эффекты нейролептиков; антагонизм 5HT_>2A, частичный агонизм 5HT_>1A и свойства мускаринового антагониста обуславливают способность уменьшать EPS или редуцировать повышение пролактина у различных антипсихотиков, существует много дополнительных фармакологических свойств этих препаратов. Фактически, атипичные антипсихотики как класс представляют, возможно, наиболее сложный пример связывания с рецепторами относительно любого класса препаратов в психофармакологии, и ни один из двух агентов не имеет идентичного портфолио этих дополнительных свойств (Рисунок 5-24). Связывающие свойства каждого индивидуального атипичного антипсихотика обсуждаются далее в этой главе. В этом разделе мы рассмотрим количество других рецепторных взаимодействий для атипичных антипсихотических препаратов в целом и покажем, где могут существовать потенциальные связи между фармакологией и клиническими действиями. Хотя многие из действий этих препаратов на различные рецепторы довольно хорошо известны, сопряжения между рецепторным связыванием и клинической активностью остаются гипотетическими. Некоторые из этих связей установлены лучше, чем другие.

Антидепрессивная активность при биполярной и униполярной депрессии Атипичные антипсихотики носят не совсем верное название, поскольку они также оказывают антидепрессивное действие как в монотерапии, так и в сочетании с другими антидепрессантами. Не столь вероятно, что механизмом этого является D_>2- или 5НТ_>2А-антагонизм, поскольку агенты, обладающие только этими свойствами, не являются эффективными антидепрессантами. При этом антипсихотики часто имеют данные свойства на дозировках ниже тех, на которых проявляется антипсихотическая активность. Антидепрессивная активность гипотетически заключается в действиях, которые являются таковыми у проверенных антидепрессантов, хотя не каждый атипичный антипсихотик обладающий потенциальным антидепрессивным механизмом является доказанным антидепрессантом в клинических испытаниях. Гипотетическая антидепрессивная активность одного или нескольких атипичных антипсихотиков показана на Рисунке 5-36, и каждое из этих фармакологических действий обсуждается более подробно в Главе 7. Уже были упомянуты многочисленные рецепторно-связывающие свойства, сопряженные с различными серотониновыми рецепторами, в том числе парциальный агонизм 5HT