5НТ>6-рецепторы
5НТ>6-рецепторы - постсинаптические и возможно являются ключевыми регуляторами высвобождения ацетилхолина и когнитивных процессов. Блокирование этого рецептора улучшает процессы обучения и память у подопытных животных. 5HT>6-антагонисты были предложены как новые про-когнитивные агенты для когнитивных симптомов шизофрении при добавлении к атипичному антипсихотику. Некоторые атипичные антипсихотики являются мощными антагонистами 5HT>6 (клозапин, оланзапин, асенапин) сравнительно с D>2 (Рисунок 5-30А), другие атипичные нейролептики имеют умеренное или слабое связывание с 5HT>6-рецепторами относительно D>2 (кветиапин, зипразидон, илоперидон, арипипразол, брекспиразол) (Рисунок 5-30 А, В, С); однако по прежнему неизвестно, какой вклад это вносит в их клинические профили.
5НТ у-рецепторы
5НТ>7-рецепторы являются постсинаптическими, это важные регуляторы выделения серотонина. При их блокировании выход 5НТ дезингибируется, особенно когда 5HT>7-антагонизм сочетается с ингибированием обратного захвата серотонина. Это более подробно обсуждается далее в этой главе, а также в Главе 7 об антидепрессантах. Новые 5НТ7-селективные антагонисты считаются регуляторами циркадных ритмов, сна и настроения у экспериментальных животных. Несколько доказанных антидепрессантов имеют, по крайней мере, умеренное сродство к 5НТ7-рецепторам в качестве антагонистов, включая амоксапин, дезипрамин, имипрамин, миансерин, флуоксетин и экспериментальный антидепрессант вортиоксетин. Несколько “пинов” и “донов” -сильные антагонисты 5HT>7, в сравнении со сродством с D>2 (слева от D>2 для клозапина, кветиапина и азенапина на Рисунке 5-30A, и слева от D>2 для рисперидона, палиперидона и луразидона на Рисунке 5-30В). Другие “пины”, “доны” и “пип и рип” имеют умеренные аффинности (справа на Рисунке 5-30 A, B, C), которые потенциально клинически значимы.
Правдоподобно, но недоказано, что антагонизм 5HT>7 способствует известным антидепрессивным действиям кветиапина, особенно в сочетании с SSRI/SNRI и в сочетании с другими с его другими убедительными антидепрессивными механизмами, рассмотренными выше, такими как ингибирование NET, антагонизм 5HT>2C, и 5HT>1A-парциальный агонизм. Также возможно, но не доказано, что антагонизм 5HT>7 может способствовать антидепрессивным действим арипипразола, особенно в комбинациях с SSRI/SNRI и 5HT>1A-парциальным агонизмом. Это приводит к предположению, что луразидон, азенапин, брекспипразол и другие нейролептики имеют антидепрессивный потенциал при униполярном большом депрессивном расстройстве, особенно в сочетании с SSRI/SNRI, но все больше клинических исследований проводится с целью доказательства этого факта. Новые данные уже указывают на антидепрессивные свойства луразидона при биполярной депрессии.
Парциальный агонизм D>2 (DPA) делает антипсихотик атипичным
Некоторые антипсихотические препараты могут стабилизировать дофаминовую нейротрансмиссию в состоянии между тихим антагонизмом и полной стимуляцией/агонизмом, действуя как частичный агонист D>2-рецепторов (Рисунок 5-31). Действие парциального агониста на G-протеиновые рецепторы, которые классифицируются как D