Блокирование одного или нескольких из трех конкретных рецепторов теоретически отвечает за эффекты седации: Mi-мускариновые холинергические, Hi-гистаминовые и ai-адренергические рецепторы (Рисунки 5-36 и 5-38). Блокирование центральных а_>1-адренергических рецепторов связано с седацией, а периферических а_>1-рецепторов с ортостатической гипотензией. Центральные нейромедиаторы - дофамин, ацетилхолин, гистамин и норадреналин участвуют в возбуждающих путях (Рисунок 5-38), поэтому неудивительно, что блокирование одной или нескольких из этих систем может привести к седации, а также когнитивным проблемам. Возбуждающие пути подробно обсуждаются в Главах про сон (Глава 11) и познание (Глава 13). Фармакологические данные свидетельствуют о том, что наилучшие долгосрочные результаты при лечении шизофрении достигаются, когда захват соответствующих D_>2/5HT_>2a/5HT_>1a рецепторов исправляют положительные симптомы психоза, а не от неспецифической седации опосредованой блокадой мускариновых, гистаминовых и адренергических рецепторов. Все атипичные антипсихотики обладают разными седативными свойствами, потому что не все обладают мощными антагонистическими свойствами H_>1-, M_>1 и а_>1-рецепторов. Очевидно, что препараты, которые оказывают мощное действия одновременно на все три рецептора будут наиболее успокаивающими:

Мощное антигистаминное действие - Клозапин, кветиапин, оланзапин и илоперидон -более сильные антагонисты H_>1, чем D_>2 (все слева на Рисунках 5-39A и B). Все остальные антипсихотики обладают умеренной эффективностью, кроме луразидона, который по существу не связывается с Н_>1 (Рисунок 5-39).

Мощное антихолинергическое действие - только “пины” клозапин, кветиапин и оланзапин имеют высокое сродство с мускариновыми рецепторами, тогда как по существу, для других атипичных нейролептиков нет связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами, включая азенапин (Рисунок 5-39А).

Сильный ai-адренергический антагонизм - все атипичные антипсихотические препараты обладают, по меньшей мере, способностью к связыванию с a1-адренергическими рецепторам, но особенно сильное сродство с a1 по отношению к D2 проявляют клозапин, кветиапин, илоперидон и рисперидон (Рисунок 5-40).

Учитывая это портфолио результатов, не удивительно, что в целом “пины” обладают более выраженной седацией, чем “доны” и, кроме того, присутствие антигистаминовых и антимускариновых связывающих свойств имеет причастность к тому, насколько быстро можно суживать дозировку [в оригинале - taper] и переключать эти агенты. Альфа-1 антагонистические свойства могут иметь теоретическое содействие снижению EPS за счет нового механизма. Эти пункты более подробно рассматриваются далее в этой главе.

Хотя все атипичные антипсихотики имеют предостережения относительно набора веса и риска ожирения, дислипидемии, диабета, повышения риска заболеваний сердечно -сосудистой системы и даже преждевременной смерти, здесь представлен актуальный спектр риска среди различных агентов.

Высокий метаболический риск - клозапин, оланзапин