префронтальной коре и гиппокампе. Недостаточность мезокортикальной системы может опосредовать отрицательные, когнитивные и аффективные симптомы шизофрении, а также может быть связана с гипофункцией NMDA-рецепторов при разных интернейронах GABA.
Синтез, метаболизм, обратный захват и рецепторы для дофамина и глутамата описаны в этой главе. Дофаминовые D2-рецепторы являются мишенями всех известных антипсихотических препаратов. Глутаматные NMDA-рецепторы требуют
взаимодействия не только с нейротрансмиттером глутаматом, но также с котрансмиттерами глицином или D-серином. Диссоциация синапсов, содержащих NMDA-рецепторы, вызванная генетическими и экологическими/эпигенетическими влияниями - основная гипотеза возникновения шизофрении, включая восходящую глутаматную гиперактивность и гипофункцию рецептора NMDA, а также нисходящий глутаматный поток, увеличивающий мезолимбический дофамин, но уменьшающий мезокортикальный дофамин. Целое множество генов уязвимости, которые регулируют взаимодействие нейронов, и формирование синапсов также увеличивают риск шизофрении и сходятся на NMDA-рецептор-содержащем глутаматном синапсе как гипотетически центральном биологическом изъяне шизофрении. Неисправные нейрональные цепи могут быть схематически отображены у пациентов с шизофренией, включая дорсолатеральную префронтальную кору, которая связана с когнитивными симптомами и те, которые связаны с миндалиной, обуславливающей симптомы эмоциональной дисрегуляции. Эффекты генов риска на эффективное функционирование мозга можно так-же отобразить, в том числе как эпистатические взаимодействия двух или более генов риска.
В этой главе будут рассмотрены антипсихотические препараты, с акцентом на лечении шизофрении. Это лечение включает не только традиционные антипсихотические средства, но также и новые атипичные антипсихотики, которые в значительной степени заменили старые агенты. В действительности атипичные антипсихотики носят не совсем верное название, ибо они также используются для лечения маниакальных и депрессивных фаз биполярного расстройства, а также в качестве аугментирующего средства при терапевтически резистентной депрессии и “off-label” для различных других расстройств, например, как резистентные панические расстройства. Читатель может сослаться на стандартные справочники и учебники, предоставляющие информацию по выписыванию препаратов, определению их дозировок. Поскольку, в этой главе про нейролептики, будут подчеркиваться основные фармакологические концепции механизма действия, а не практические вопросы, такие как, как выписывание этих препаратов (для этой информации смотрите, например, Stahl's Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide, руководство, аккомпанирующее этому учебнику).
Антипсихотические препараты, возможно, выражают наиболее комлексные фармакологические механизмы препаратов любого класса в области клинической психофармакологии. Разработанные здесь фармакологические концепции, базирующиеся на взаимодействии препаратов с различными нейромедиаторными системами, должны помочь читателю понять логическое обоснование использования каждого из различных типов антипсихотических агентов (Рисунок 5-1). Такие взаимодействия часто объясняют терапевтические действия и побочные эффекты антипсихотических средств и, следовательно, могут быть очень полезны в качестве справочной информации для лиц, назначающих эти препараты.