Гораздо хуже, если D2-рецепторы в нигростриатном пути блокируются хронически (Рисунок 5-7), это может вызвать такое известное гиперкинетическое расстройство, как поздняя дискинезия. Это двигательное расстройство вызывает движения лица и языка, такие как постоянное жевание, протрузии языка, гримасы, а также повторяющиеся движения конечностей, которые могут быть быстрыми, порывчастыми или хореическими (танцы). Таким образом, поздняя дискинезия вызвана долгосрочным приемом обычных антипсихотиков и как полагается, опосредована изменениями D_>2-рецепторов нигростриатного DA пути, иногда необратимыми. В частности, эти рецепторы могут стать сверхчувствительным или “усиленными” (то есть количественное увеличение), возможно, за счет бесполезных попыток преодолеть лекарственноиндуцированную блокаду D_>2-рецепторов стриатума (Рисунок 5-7).

Примерно у 5% пациентов, принимающих антипсихотические препараты каждый год, развивается поздняя дискинезия (около 25% пациентов за 5 лет), это не очень радужная перспектива для пожизненной болезни, которая появляется примерно вскоре после двадцати лет. Риск развития тардивной дискинезии у пожилых людей может достигать 25% в течение первого года приема обычных нейролептиков. Однако если прервать блокаду D_>2-рецепторов на ранней стадии, поздняя дискинезия может прекратиться. Данная отмена теоретически связана с “перезагрузкой” рецепторов при соответствующем уменьшении их количества или чувствительности в нигростиатном пути, после отмены антипсихотического препарата, блокирующего эти рецепторы. Однако после длительного лечения, D_>2-рецепторы, по-видимому, не могут вернуться в норму. Это приводит к необратимой тардивной дискинезии, которая продолжается вне зависимости от приема антипсихотиков.

Есть ли способ прогнозирования того, кто потерпит развитие поздней дискинезии, после хронического лечения традиционными нейролептиками? Пациенты, которые вырабатывают EPS на ранней стадии лечения, имеют в два раза больший риск развития поздней дискинезии. Кроме того, специфические генотипы дофаминовых рецепторов могут присваивать важные генетические факторы риска развития поздней дискинезии, при хроническом лечении с использованием традиционных нейролептиков. Однако риск новых случаев тардивной дискинезии может значительно уменьшаться после 15 лет лечения, поскольку такие пациенты, вероятно, имеют низкие генетические факторы риска. Редкое, но потенциально опасное осложнение, именуемое “нейролептический злокачественный синдром”, связанное с экстремальной мышечной жесткостью, высокой температурой, комой и даже смертью, частично опосредуется блокадой D2-рецепторов нигростриаторного пути, что также может произойти при лечении обычными антипсихотическими агентами.

Повышение пролактина

Э_>2-рецепторы тубероинфундибулярного пути DA также блокируются типичными антипсихотиками, и это вызывает увеличение концентрации пролактина в плазме, кондицию под названием гиперпролактинемия (Рисунок 5-8). Это связано с такими состояниями, как галакторея (то есть секреция молочной железы) и аменорея (то есть, нерегулярные или отсутствующие менструальные периоды). Гиперпролактинемия способна, таким образом, препятствовать рождаемости, в частности у женщин. Также она может привести к более быстрой деминерализации костей, особенно при постменопаузе, у женщин, не принимающих эстрогенную заместительную терапию. Другие проблемы, связанные с повышенным уровнем пролактина могут включать сексуальную дисфункцию и увеличение веса, хотя его роль тут остается неясной.