Будьте осторожны, со своим алфавитным супом
Другим примером эпистаза является ухудшение эффективности обработки информации в DLPFC, при комбинации двух или трех генов риска, которые имеют пугающие имена, составленные из различных букв алфавита: NRG1 (нейрегулин), ErbB4 и AKT. Мы уже упоминали выше, что NRG1 участвует в нейрональной миграции и образовании синапсов, а так же может влиять на формирование и функцию постсинаптической плотности; набор белков, который взаимодействует с постсинаптической мембраной для обеспечения как структурных, так и функциональных регуляторных элементов нейропередачи и рецепторов NMDA. NRG1 также влияет на количество NMDA-рецепторов путем изменения трафика NMDA-рецепторов на постсинаптическую мембрану, ограничивают NMDA-рецепторов в пределах этой мембраны и воздействуют на эндоцитоз NMDA-рецепторов, в результате чего происходит захват рецепторов из постсинаптической мембраны для их удаления. NRG1 напрямую взаимодействует с ErbB4 и активирует сигнальную систему ErbB4, которая локализована совместно с NMDA-рецепторами и взаимодействует с постсинаптической плотностью глутаматных синапсов, а так же участвует в опосредовании нейропластичности, инициируемой NMDA-рецепторами. Таким образом, можно легко увидеть, как генетическая аномалия в белке NRG1 может нежелательным образом взаимодействовать с генетической аномальностью в своем рецепторе ErbB4, что вызывает проблемы с обработкой информации и увеличивает риск развития шизофрении. Фактически, когда пациенты с шизофренией имеют гены риска одновременно для NRG1 и для ErbB4, а не просто для одного из них, их обработка информации в DLPFC является аномальной (Рисунок 4-44). Как насчет AKT? AKT является ферментом киназой, частью внутриклеточного каскада сигнальной трансдукции обсуждавшегося в Главе 1 (Рисунки 1-9, 1-16, 1-18, 1-28). Эта конкретная киназа специфически взаимодействует с ß-аррестином 2 и GSK-3 во время сигнальной трансдукции и предназначена для регулирования размера нейронов, выживаемости клеток, и увеличения синаптической пластичности. Неисправность АКТ может привести к переактивации GSK-3 и отсутствию интернализации [погружения молекул внутрь клетки] дофаминовых D2-рецепторов, что способствует гиперактивности дофамина и повышению риска шизофрении. В одиночку или в сочетании с геном риска для NRG1, либо ErbB4, ген риска для AKT не нарушает эффективность обработки информации в DLPFC у пациентов с шизофренией (Рисунок 4-44). Однако в сочетании с обоими генами риска для NRG1 и ErbB4, ген риска для AKT дополнительно увеличивает активацию и неэффективность обработки информации в DLPFC у пациентов, которые имеют оба гена риска для NRG1 плюс ErbB4, это представляет еще один пример эпистаза, но уже среди трех генов риска (Рисунок 4-44). Таким образом, очевидно, что чем больше генов риска, тем больший уклон в направлении шизофрении, и тем более вероятным становится проявление болезни, как показано в гипотетических взаимодействиях на Рисунках 4-36 и 4-38.
Резюме
В этой главе представлено клиническое описание психоза, с особым упором на психотическую болезнь шизофрению. Мы объяснили дофаминовую гипотезу шизофрении и сопряженную с ней гипотезу, связанную с NMDA-рецепторной гипофункцией, которые являются основными гипотезами для объяснения механизма симптомов шизофрении. Были описаны основные дофаминовые и глутаматные пути мозга. Гиперактивность мезолимбической системы предположительно опосредует положительные симптомы психоза и может быть связана с гипофункцией глутаматных NMDA-рецепторов в паравальбумин-содержащих GABA-интернейронах в