Лучшим доказательством того, что окружающая среда вовлечена в шизофрению заключается в том, что только половина идентичных близнецов - пациентов с шизофренией, также имеют шизофрению. Таким образом, обладание идентичными генами, не есть достаточным фактором шизофрении, но предположительно эпигенетика также может играть роль, в том, что пострадавший близнец не только экспрессирует некоторые неправильные гены, которые не должны поддаваться экспрессии; но также экспрессирует некоторые нормальные гены и заглушает другие нормальные гены в неподходящее для этого время, и вместе эти факторы вызывают шизофрению у одного близнеца, но не у другого.

Лучшим доказательством роли диссоциации генов при шизофрении - это совпадение доказательств вовлечения нескольких генов, которые регулируют не только нейрональную связь в целом, но в частности образование и удаление глутаматных синапсов (Таблица 4-8). Это, среди прочих, включает дисбиндин, нейрегулин, ErbB4 и DISC1 (Рисунки 4-36 и 4-37). Дисбиндин, также известный как дистробревин-сопряженный протеин 1, участвует в формировании синаптических структур и регулировании активности везикулярного глутаматного транспортера, vGluT. Нейрегулин участвует в нейрональной миграции, происхождении глиальных клеток и последующей миелинизации нейронов глией. Нейрегулин также активирует сигнальную систему ErbB4, которая ко-локализована с NMDA-рецепторами. Рецепторы ErbB4 также взаимодействуют с постсинаптической плотностью глутаматных синапсов и могут участвовать в опосредовании нейропластичности, инициируемой NMDA-рецепторами. И дисбиндин и нейрегулин оказывают влияние на формирование и функционирование постсинаптической плотности, это набор белков, который взаимодействует с постсинаптической мембраной для обеспечения как структурных, так и функциональных регуляторных элементов нейропередачи, и рецепторов NMDA. DISC1 (нарушенный при шизофрении 1 [disrupted in schizophrenia 1]) точное название для нарушенного гена, связанного с шизофренией, который производит белок, вовлеченный в нейрогенез, обеспечивает миграцию нейронов, и дендритную организацию, а также влияет на транспорт синаптических везикул в пресинаптические глутаматные нервные терминали и регулирует сигнальную активность cAMP, которая в свою очередь влияет на функции глутаматной нейротрансмиссии опосредованной метаботропными глутаматными рецепторами.

Дисбиндин, DISC1 и нейрегулин - затрагивают нормальное образование синапсов. Все они влияют на количество NMDA-рецепторов, изменяют трафик NMDA-рецепторов на постсинаптическую мембрану, ограничивают NMDA-рецепторы в пределах этой мембраны и воздействуют на эндоцитоз NMDA-рецепторов, в результате чего происходит захват рецепторов из постсинаптической мембраны для их удаления. Таким образом, легко понять, как множественные генетические или эпигенетические аномалии в экспрессии этих конкретных генов могут привести к разъеденению глутаматных нейронов при шизофрении (Рисунки 4-37 и 4-38).

Другие гены риска включают специфические белки, которые непосредственно регулируют глутаматные синапсы и, если они неверно экспрессированы, могут нанести дополнительный вред разъедененным и дисфункциональным глутаматным NMDA-синапсам (Рисунок 4-38). Например, ген для DAOA (активатор D-аминооксидазы) кодирует белок, который активирует фермент DAO (D-аминооксидаза). DAO вызывает деградацию ко-трансмиттера D-серина, который действует при глутаматных и NMDA-рецепторах. DAOA активирует этот фермент DAO, поэтому аномалии гена для DAOA как ожидается, изменят метаболизм D-серина. Это, в свою очередь, изменит глутаматную нейротрансмиссию в NMDA-рецепторах. Другой ген чувствительный относительно шизофрении, действующий непосредственно в глутаматных синапсах это RSG4 (регулятор сигнальной активности G-белка), и этот генный продукт также воздействует на передачу метаботропных глутаматных рецепторов через G-протеин-сопряженную систему сигнальной трансдукции.