Также возможно, что дисконнекция восходящих глутаматных нейронов в гиппокампе способствует нисходящей мезолимбической дофаминовой гиперактивности посредством схемы содержащей четыре нейрона (Рисунок 4-31A). Эта схема состоит из (1) разъедененных и неполноценных парвальбумин-сопряженных GABA-интернейронов гиппокампа, идущих к (2) проекции от глутаматных нейронов гиппокампа до прилежащего ядра; затем этот нейрон последовательно проецируется на два GABA-нейрона, (3) первый GABA-нейрон, идущий от прилежащего ядра к бледному шару и, наконец (4) второй GABA-нейрон, идущий от бледного шара до VTA (Рисунок 4-31A). Потеря адекватной глутаматной функции парвальбумин-сопряженных нейронов гиппокампа может привести к гиперактивности глутаматного выхода из глутаматных нейронов, которые посредством этой схемы проецируются к мезолимбическим дофаминовым нейронам в VTA, с последующей гиперактивностью дофамина и положительными симптомами шизофрении (Рисунок 4-31B). Стимулирование двух нейронов GABA впоследствии производит чистый эффект дезингибиции (ингибирования ингибиции) в VTA, это тот же результат, что и прямая стимуляция (проиллюстрировано для префронтальной коры на Рисунке 4-30A). Итог заключается в том, что избыточный восходящий глутаматный поток от префронтальной коры, или же от гиппокампа может способствовать нисходящей гиперактивности дофамина и возникновению положительных симптомов шизофрении.

Связь гипофункции NMDA с дофаминовой гипотезой шизофрении: отрицательные симптомы

Теперь мы обсудим глутаматную регуляцию мезокортикальных дофаминовых нейронов (Рисунок 4-32). Как представляется, другие кортико-стволомозговые глутаматные нейроны регулируют эти уникальные дофаминовые нейроны в VTA, которые проецируются только в префронтальную кору - мезокортикальный путь (Рисунок 4-32A), в отличие от дофаминовых нейронов в VTA, которые проецируются на прилежащее ядро, представляя мезолимбический путь (Рисунок 4-30A). Таким образом, различные популяции глутаматных нейронов регулируют различные популяции дофаминовых нейронов. Кортико-стволомозговые глутаматные нейроны, предназначенные для регулирования мезокортикальных дофаминовых нейронов в VТА не прямо иннервируют

их (Рисунок 4-32А), так же как и кортико-стволомозговые глутаматные нейроны, предназначенные для регулирования мезолимбических дофаминовых нейронов в VTA (Рисунок 4-30A). Вместо этого глутаматные нейроны, регулирующие мезокортикальные дофаминовые нейроны делают это косвенно иннервацией ингибирующих GABA-интернейронов, которые в свою очередь иннервируют мезокортикальные дофаминовые нейроны (Рисунок 4-32А). Таким образом, активация этих конкретных глутаматных нейронов приводит к активации интернейронов GABA, которые затем ингибируют мезокортикальные дофаминовые нейроны (Рисунок 4-32A). Вы можете себе представить, что произойдет, если эти глутаматные нейроны будут слишком активными (Рисунки 4 -29В и 4-32B): гипоактивность мезокортикальных дофаминовых нейронов (Рисунок 4-31B). Как и предполагается, это и возникает при шизофрении. Дофаминовая гипоактивность мезокортикальных дофаминовых нейронов, связана с отрицательными и когнитивными симптомами шизофрении. Это гипотетически вызвано той же восходящаей дисконнекцией глутамата с интернейронами GABA, что вызывает гиперактивность мезолимбических дофаминовых нейронов, а именно аномалию нейроразвития глутаматной иннервации парвальбумин-сопряженных GABA-интернейронов на их NMDA-синапсах (Рисунки 4-29B и 4-30B). Только в даном случае, это с различными последствиями влияет на другую популяцию глутаматных нейронов в префронтальной коре: а именно производством отрицательных и когнитивных