(f) Прямые кортико-кортикальные глутаматные пути. Наконец, комплекс многих кортико-кортикальных путей присутствует в пределах коры (пути f и g на Рисунке 4-27). С одной стороны, пирамидальные нейроны могут возбуждать друг друга в коре больших полушарий [cerebral cortex] через прямой синаптический вход со стороны их собственных глутаматных нейротрансмиттеров (f на Рисунке 4-27).
(g) Косвенные кортико-кортикальные глутаматные пути. С другой стороны, один пирамидальный нейрон может подавлять другой через косвенный вход, а именно посредством интернейронов, высвобождающих GABA (g на Рисунке 4-27).
Гипофункция NMDA, как гипотеза шизофрении: кетамин и фенциклидин Основная текущая гипотеза возникновения шизофрении заключается в гипофункции глутаматной активности NMDA-рецепторов из-за аномалий образования глутаматных NMDA-синапсов во время нейроразвития. Эта так называемая “гипотеза шизофрении связанная с NMDA-рецепторной гипофункцией”, частично вытекает из наблюдений, когда NMDA-рецепторы становятся гипофункциональными под влиянием их антагонистов - PCP (фенциклидина) или кетамина (Рисунок 4-28), это вызывает психотические состояния у нормальных людей очень схожие с симптомами шизофрении. Гипотетически, генетические аномалии также вызывают гипофункцию NMDA-рецепторов и их синапсов, что в свою очередь приводит к развитию шизофрении. Амфетамин, выбрасывающий дофамин, также инициирует такие психотические состояния, как мании и галлюцинации у здоровых людей, неотличимые от положительных симптомов шизофрении. Привлекательность гипотезы шизофрении связанной с NMDA-рецепторной гипофункцией заключается в том, что в отличие от амфетамина, который активирует только положительные симптомы, PCP и кетамин также имитирует когнитивные, негативные и аффективные симптомы шизофрении, такие как исполнительная дисфункция и уход от социума. Еще один привлекательный аспект этой гипотезы состоит в том, что она также может объяснить дофаминовую гипотезу шизофрении, как нисходящие последствия гипофункции NMDA-рецепторов.
Гипофункция NMDA, как гипотеза шизофрении: неисправные синапсы NMDA при GABA-интернейронах в префронтальной коре
Хотя NMDA-рецепторы и синапсы являются вездесущими в мозге, а PCP или кетамин блокируют их, нынешняя ведущая теория шизофрении предполагает, что эта болезнь может быть вызвана аномалиями нейроразвития в формировании глутаматных синапсов на определенном участке, а именно: при GABA-интернейронах в коре головного мозга (смотрите g на Рисунке 4-27, а также поле 1 на рисунке 4-29А и Рисунок 4-29В). Создается впечатление некой ошибочности генетического программирования тех конкретных интернейронов GABA, которые расположены в префронтальной коре и содержат кальций-сопряженный белок, под названием парвальбумин (Рисунок 4-29В). Эти парвальбумин-содержащие интернейроны GABA являются дефектными постсинаптическими партнерами глутаматного входа от пирамидальных нейронов префронтальной коры и образовывают дефектные NMDA-рецепторы, создающие синаптические связи с входящими пирамидальными нейронами (Рисунок 4-29В, поле 1; в сравнении с Рисунком 4-29A, поле 1). Таким образом, они имеют гипофункциональные NMDA-рецепторы на своих дендритах, дефектные синапсы между аксонами глутаматных нейронов и эндогенных дендритов GABA и, следовательно, ошибочную глутаматергическую информацию, поступающую в GABA-интернейрон (Рисунок 4-29В, поле 1). Эта, так называемая, “дисконнекция” может быть генетически запрограммирована множеством дефектных генов, которые сходятся и образовывают эти конкретные NMDA-синапсы.