Парвальбумин-содержащие GABA-интернейроны в префронтальной коре пациентов с шизофренией имеют другие проблемы вследствие этой диссоциации, у них также наблюдается дефицит фермента, что производит их собственный нейротрансмиттер GABA (а именно, снижение активности GAD67 (глутаматдекарбоксилазы)), это вызывает компенсационное увеличение количества содержащих а_>2-субъединицы GABA_>A-рецепторов на постсинаптических аксонах - начальных сегментах

пирамидальных нейронов, которые они иннервируют (Рисунок 4-29B, поле 2, с сравнении с Рисунком 4-29A, поле 2).

Каковы последствия дисконнекции глутамата с этими конкретными GABA-интернейронами? Когда парвальбумин-содержащие GABA-интернейроны не

функционируют должным образом, они не могут адекватно ингибировать ключевые глутаматергические пирамидальные нейроны в префронтальной коре, вызывая гиперактивность этих нейронов (Рисунок 4-29B поле 3; в сравнении с Рисунком 4-29A поле 3). Это гипотетически нарушает функционирование нисходящих нейронов, а в особенности дофаминовых нейронов (Рисунки 4-30В, 4-31В и 4-32B, поясняется ниже). Итак, один больной синапс в нейрональной схеме может влиять на всю цепь, от GABA-интернейронов и глутаматных нейронов, которые он иннервирует, до нисходящих дофаминовых нейронов и далее.

Связь гипофункции NMDA с дофаминовой гипотезой шизофрении: положительные симптомы

Комплексный набор взаимодействий позволяет глутамату определять выпуск дофамина. Наиболее важные для шизофрении пути глутамата, которые регулируют мезолимбический и мезокортикальный путь, показаны на Рисунках от 4-11 до 4-16. Кортико-стволомозговой глутаматный путь регулирует выход глутамата от коры до нейротрансмиттерного центра ствола мозга, известного как вентральная область покрышки (VTA), как для мезолимбической дофаминовой проекции (путь a на Рисунке 4-27 и на Рисунке 4-30A), так и для мезокортикальной дофаминовой проекции (путь а на Рисунке 4-27 и на Рисунке 4-32А).

В первую очередь, мы обсудим глутаматную регуляцию мезолимбических дофаминовых нейронов (Рисунок 4-30). Создается впечатление, что нейроны кортико-стволомозгового глутаматного пути, которые иннервируют только проекции дофаминовых нейронов от VTA до прилежащего ядра, то есть мезолимбический дофаминовый путь - прямо иннервируют эти специфические дофаминовые нейроны (рис. 4-30А) и, следовательно, стимулируют их. Можно себе представить, что произойдет, если эти восходящие глутаматные нейроны будут слишком активными (Рисунки 4-29B и 4-30B): они вызывают гиперактивность нисходящих мезолимбических дофаминовых нейронов (Рисунок 4-30В). Это именно то, что предположительно происходит при шизофрении. Дофаминовая гиперактивность этих нижестоящих мезолимбических нейронов связана с положительными симптомами шизофрении, но фактически вызвана гипотетической дисконнекцией восходящих глутаматных нейронов; а именно, нарушением нейророразвития глутаматной иннервации, последствиями которого являются дефектные и гипофункциональные парвальбумин-сопряженные GABA-интернейроны на NMDA-рецепторных синапсах (Рисунки 4-29B и 4-30B).