DA нейрон имеет пресинаптический транспортер (насос обратного захвата), называемый DAT, который уникален для DA и который прекращает синаптическое действие DA, сгоняя его из синапса обратно в пресинаптическую нервную терминаль; там он может быть повторно сохранен в синаптических везикулах для последующего использования в другой нейротрансмиссии (Рисунок 4-6). Высокая плотность DAT наявна в аксонных терминалях не всех DA нейронов. Например, в префронтальной коре, DAT встречаются относительно редко, и DA инактивируется другими механизмами. Превышение уровня DA, который утекает из синаптических везикул, может быть устранено внутри нейрона ферментом моноаминооксидазой (MAO)-A или MAO-B или вне нейрона ферментом катехол-О-метилтрансферазой (COMT) (Рисунок 4-6). DA, который диффундирует от синапсов, может также транспортироватся носителями норадреналина (NET) в качестве “ложного” субстрата, и действие DA будет остановлено таким образом.
Рецепторы дофамина также регулируют дофаминергическую нейропередачу (Рисунок 47). Транспортер DA DAT и везикулярный транспортер VMAT2 оба представляют типы рецепторов. Существует множество дополнительных дофаминовых рецепторов, в том числе, по меньшей мере, пять фармакологических подтипов и еще несколько молекулярных изоформ. Возможно, наиболее широко исследованные дофаминовые рецепторы это D>2, поскольку они стимулируется агонистами дофамина для лечения болезни Паркинсона, и блокируются антагонистами дофамина - антипсихотическими препаратами для лечения шизофрении. Как будет обсуждаться более подробно в Главе 5 про антипсихотические препараты, дофаминовые 1, 2, 3 и 4 рецепторы блокируются некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами, но неизвестно, в какой степени рецепторы дофамина 1, 3 или 4 определяют клинические свойства этих препаратов.
Рецепторы дофамина 2 могут быть пресинаптическими, где они функционируют как авторецепторы (Рисунок 4-7). Таким образом, пресинаптические рецепторы D>2 действуют как “гейткиперы”, они либо открывают вход для DA, когда не оккупированы DA (Рисунок 4-8А) или ингибируют высвобождение DA, когда DA собирается в синапсе и занимает эти пресинаптические авторецепторы (Рисунок 4-8B). Такие рецепторы расположены либо на аксональной терминали (Рисунок 4-9), либо на другом конце нейрона в области соматодендритов (Рисунок 4-10). В обоих случаях заполнение этих Э>2-рецепторов обеспечивает отрицательную обратную связь или торможение высвобождения дофамина из пресинаптического нейрона.
Ключевые дофаминовые пути в мозге
Пять дофаминовых путей в головном мозге показаны на Рисунке 4-11. Они включают мезолимбический, мезокортикальный, нигростриатный, тубероинфундибулярный и пятый путь, который иннервирует таламус.
Дофаминовая гипотеза шизофрении: мезолимбический дофаминовый путь и
положительные симптомы шизофрении
Мезолимбический дофаминовый путь представляет проекцию от дофаминергических клеточных тел вентральной области покрышки [ventral tegmental area] мозгового ствола [brainstem] к аксонным терминалям одной из лимбических областей мозга, под названием прилежащее ядро в вентральном стриатуме (Рисунок 4-11). Предполагается, что этот путь играет важную роль в некоторых аспектах эмоционального поведения, включая положительные симптомы психоза, такие как мании и галлюцинации (Рисунок 4-12). Мезолимбический путь также важен для мотивации, удовольствия и вознаграждения.