Как нейротрансмиттеры проникают внутрь синаптических везикул? В случае везикулярных транспортеров, хранения нейротрансмиттеров облегчается ATPазой, известной как “протоновый насос”, который использует энергию для непрерывной выкачки положительно заряженных протонов из синаптического пузырька (Рисунок 22В). Затем нейротрансмиттеры могут быть сконцентрированы против градиента, заменив их собственный положительный заряд внутри везикулы для откачивания протона имеющего положительный заряд. Таким образом, нейротрансмиттеры не столько транспортируются, сколько “антипортируются”, то есть они входят, пока активно выходят протоны, сохраняя константу заряда внутри везикулы. Эта концепция показана на Рисунке 2-2В, где VMAT транспортирует дофамин в обмен на протоны. Сравните это с протонным насосом на Рисунке 2-2A, где моноаминовый транспортер на пресинаптической мембране является одновременным переносчиком моноамина вместе с натрием и хлором, но с помощью натрий-калий АТРазы (натриевый насос).

Везикулярные транспортеры (генетическое семейство SLC18) как цели психотропных препаратов

Везикулярные транспортеры ацетилхолина (генетическая семья SLC18), GABA (генетическая семья SLC32) и глутамата (генетическая семья SLC17), как известно, не являются мишенями ни одного препарата, для употребления людьми. Однако везикулярные моноаминовые транспортеры в генетическом семействе SLC18 или VMAT, особенно в дофаминовых и норадреналиновых нейронах, являются потенциальной целью для нескольких веществ, включая амфетамин, тетрабеназин и резерпин. Таким образом, амфетамин имеет две цели: моноаминовые транспортеры, а также VMAT. Напротив, другие стимуляторы, такие как метилфенидат и кокаин нацеливаются только на моноаминовые транспортеры, во многом таким же образом, как и антидепрессанты (смотрите Главу 7).

G-протеиновые рецепторы Структура и функция

Другой важной целью психотропных препаратов является класс рецепторов, связанных с G-протеинами. Все эти рецепторы имеют структуру семи-трансмембранных регионов, это означает, что они пересекают мембрану семь раз (Рисунок 2-1). Каждая из трансмембранных областей концентрируется вокруг центрального ядра, которое содержит участок связывания нейротрансмиттера. Препараты могут взаимодействовать с этим участком нейротрансмиттерного связывания или с другими участками (аллостерическими сайтами) на рецепторе. Это может привести к широкому диапазону модификаций рецепторных действий, таких как имитация или блокировка, частичная или полная, функции нейротрансмиттера, которая обычно происходит на этом рецепторе. Таким образом, эти лекарственные воздействия могут менять последующие молекулярные события, такие как активация или инактивация фосфопротеинов, и поэтому такие ферменты, рецепторы или ионные каналы модифицируются в процессе нейропередачи. Подобные действия могут также влиять на то, какие гены будут подлежать экспресии, и, таким образом, какие белки будут синтезироватся и какие функции амплифицироватся, от синаптогенеза, до синтеза рецепторов и ферментов, для связи с нисходящим потоком нейронов, иннервируемых нейроном, связанным с G-протеин-сопряженным рецептором.