Поскольку частичные агонисты оказывают меньший эффект чем полные агонисты, их также иногда называют “слабыми”, подразумевая, что частичный агонизм означает частичную клиническую эффективность. Это, безусловно, возможно в некоторых случаях, однако куда более сложным является понимание потенциальной стабилизации и “настройки”, как реализации действий этого класса терапевтических агентов, поэтому не нужно использовать термины, которые обуславливают клинические действия для всего класса лекарств, а на деле могут применяться только к некоторым отдельным агентам. Несколько частичных агонистов используются в клинической практике (Таблица 2-4), а большее количество в процессе клинической разработки.

Свет и темнота как аналогия частичных агонистов

Первоначально предполагалось, что нейротрансмиттер может действовать только на рецепторы, подобно выключателю света, освещая вещи в присутствии нейротрансмиттера и отключаясь, когда нейротрансмиттера нет на месте. Теперь мы знаем, что многие рецепторы, включая семейство рецепторов, связанных с G-протеином, могут функционировать как реостат. То есть, полный агонист полностью включает освещение (Рисунок 2-8A), но парциальный агонист включает свет частично (Рисунок 2-8B). Если нет ни полного агониста, ни частичного, комната темная (Рисунок 2-8C).

У каждого частичного агониста есть своя заданная точка в молекуле, так что он не может освещать комнату сильнее даже при более высокой дозе. Не важно, сколько дано частичного агониста, будет достигнута только определенная степень яркости. Ряд частичных агонистов будут отличаться друг от друга по степени парциальности, так что теоретически могут быть охвачены все степени яркости в диапазоне от “выключено” до “включено”, но у каждого частичного агониста есть своя уникальная степень яркости, связанная с ним.

Интересным фактом для частичных агонистов является то, что они могут проявляться как чистые агонисты или как чистые антагонисты, в зависимости от количества присутствующих полных агонистических медиаторов. Таким образом, когда полный нейромедиатор-агонист отсутствует, частичный агонист будет чистым агонистом. То есть, из состояния покоя, частичный агонист инициирует некоторое увеличение в каскаде сигнальной трансдукции от G-протеин системы связанной со вторым мессенджером. Однако, в присутствии агонистического нейротрансмиттера, тот же частичный агонист станет чистым антагонистом. То есть, это снизит уровень полного выходного сигнала, но не до нуля. Таким образом, частичный агонист может одновременно усилить недостаточную или же блокировать чрезмерную активность нейротрансмиттера; поэтому, частичные агонисты называются стабилизаторами. Возвращаясь к аналогии с переключателем света, в комнате будет темно, когда отсутствует агонист (Рисунок 2-8С). Комната будет ярко освещена, когда она будет заполнена естественным полным агонистом (Рисунок 2-8А). Добавление частичного агониста в темную комнату, где нет естественного полноценного агонистического нейротрансмиттера включит свет, но только когда частичный агонист работает на реостате (рис. 2-8B). Относительно темной комнаты в качестве отправной точки, парциальный агонист, проявляется как чистый агонист. С другой стороны, добавление парциального агониста в ярко освещенную комнату будет иметь эффект уменьшения яркости света до промежуточного уровня ниже яркости на реостате (Рисунок 2-8B). Это полный антагонистический эффект относительно полностью освещенной комнаты. Таким образом, после добавления частичного агониста в темную комнату и в ярко освещенную комнату, обе комнаты будут одинаково светлыми. Степень яркости будет частично уменьшена, так как это диктуется свойствами частичного агониста. Однако в темной комнате частичный агонист действовал как чистый агонист, тогда как в ярко освещенной комнате частичный агонист выступал в качестве чистого антагониста. Агонист и антагонист в одной молекуле - совершенно новое измерение для терапии. Эта концепция привела к предположениям о том, что парциальные агонисты могут относиться не только к состояниям, которые теоретически относятся к дефициту полного агониста, но также и к тем, которые имеют теоретический избыток полного агониста. Парциальный агонист может даже иметь способность одновременно исправлять состояния, которые вызваны комбинацией, как избытка, так и недостатка в нейротрансмиттерной активности.