Агонисты
Агонист производит конформационное изменение в G-протеиновом рецепторе, который включает синтез второго мессенджера в максимально возможной степени (то есть, действие полного агониста). Полный агонист обычно представленный самим естественным нейротрансмиттером, хотя некоторые лекарства могут также действовать в полной мере, как естественный нейротрансмиттер. Значение этого с точки зрения химической нейротрансмиссии состоит в том, что полный спектр нисходящей передачи сигнала запускается полным агонистом (Рисунок 2-5). Таким образом, нижестоящие белки являются максимально фосфорилированными, а гены максимально задействоваными. Потеря агонистического действия нейротрансмиттера у рецепторов, связанных с G-протеином, из-за недостатка нейропередачи по любой причине, приведет к потере этого богатого нисходящего химического воздействия силы [в оригинале tour de force]. Таким образом, агонисты, которые восстанавливают это естественное действие, могут быть потенциально полезны в состояниях, где уменьшенный трансдукционный сигнал приводит к нежелательным симптомам.
Существует два основных способа стимулирования рецепторов связыванных с G-протеинами c помощью полного агониста. Во-первых, некоторые препараты непосредственно связываются с нейротрансмиттерным участком и производят такой же набор сигнальной трансдукции, как и полный агонист (Таблица 2-4). Это агонисты прямого действия. Во-вторых, многие препараты могут действовать косвенно, повышая уровни естественного полного агониста - нейротрансмиттера (Таблица 2-5). Это происходит тогда, когда заблокированны механизмы инактивации нейротрансмиттеров. Наиболее яркие примеры полного косвенного агонистического действия уже обсуждались выше, а именно ингибирование моноаминового транспортера SERT, NET и DAT и транспортера GABA - GAT1. Другой способ достижения косвенного полного агониста действие заключается в блокировании ферментативного разрушения нейротрансмиттеров (Таблица 2-5). Двумя примера этого является ингибирование ферментами моноаминоксидазы (МАО) и ацетилхолинэстеразы.
Антагонисты
С другой стороны, также возможно, что действие полного агониста может быть излишним, и что максимальная активация каскада сигнальной передачи не всегда желательна, как в состояниях чрезмерной нейротрансмиттерной стимуляции. В таких случаях может пригодиться заблокировать действия природного агониста -нейротрансмиттера. Это свойство антагониста. Антагонисты производят конформационное изменение в G-протеиновом рецепторе, который не вызывает изменений сигнальной трансдукции - в том числе никаких изменений в суммации какой-либо конститутивной деятельности, которая может иметь влияние при отсутствии агониста (сравните Рисунок 2-4 с Рисунком 2-6). Таким образом, истинные антагонисты являются “нейтральными” и, поскольку у них нет действий собственно, также называются “заглушенными”.
В клинической практике есть еще много примеров важных антагонистов рецепторов, связанных с G-протеином, чем есть полных агонистов прямого действия (Таблица 2-4). Антагонисты хорошо известны как медиаторы терапевтических действий при психических расстройствах и как причина нежелательных побочных эффектов (Таблица 2-4). Некоторые из них могут оказаться обратными агонистами (смотрите ниже), но большинство применяемых антагонистов в клинической практике характеризуются просто как “антагонисты”.