Различные подтипы ГАМК_>А-рецепторов являются целью бензодиазепинов, седативных снотворных средств, барбитуратов и/или алкоголя (Рисунок 9-21), и представляют тоническую, либо фазную ингибирующую нейротрансмиссию при ГАМК-синапсах (Рисунок 9-22). Физиологическая роль рецепторов Г АМК_>С пока еще не выяснена, но они не являются целью бензодиазепинов. ГАМК_>в-рецепторы, напротив, являются членами других рецепторов, а именно рецепторов, связанных с G-белком. ГАМК_>в-рецепторы могут быть связаны с кальциевыми и/или калиевыеми каналами, и могут быть вовлечены в процессы боли, формирования памяти, настроения и другие функции ЦНС.

Подтипы рецепторов Г АМК_>а

Рецепторы ГАМК_>а играют решающую роль в опосредовании тормозной

нейротрансмиссии и в качестве мишеней бензодиазепиновых анксиолитиков. Молекулярная структура ГАМК_>А-рецепторов показана на Рисунке 9-21. Каждая субъединица ГАМК_>А-рецептора имеет четыре трансмембранных региона (Рисунок 9-21A). Когда пять субъединиц сгруппировуются вместе, они образуют целый рецептор ГАМК_>а с хлоридным каналом в центре (Рисунок 9-21В). Существует много разных подтипов рецепторов ГАМК_>а, в зависимости от того, какие субъединицы входят в его состав (Рисунок 9-21C). Субъединицы ГАМК_>А-рецепторов иногда также именуются изоформами, и включают а (с шестью изоформами, от а_>1 до а_>6), ß (с тремя изоформами, от ß_>1 до ß_>3), у (с тремя изоформами, от у_>1 до у_>3), 5, s, п, 9 и р (с тремя изоформами, от р_>1 до р_>3) (Рисунок 9-21С). В этой дискуссии важно то, что в зависимости от наявных субъединиц, функции Г АМК_>А-рецепторов могут значительно различаться.

Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы Г АМК_>а

Бензодиазепин-нечувствительные рецепторы ГАМК_>а состоят из а_>4, а_>6, у_>1 или 5 субъединиц (Рисунок 9-21С). ГАМК_>А-рецепторы с 5-, а не у-субъединицей плюс а_>4 или а_>6, не имею сродства с бензодиазепинами. Такие ГАМК_>А-рецепторы связываются с другими модуляторами, а именно естественными нейростероидами, а также алкоголем и некоторыми общими анестетиками (Рисунок 9-21C). Участок связывания для этих небензодиазепиновых модуляторов расположен между а и 5 субъединицами, один участок на рецепторный комплекс (Рисунок 9-21C). Две молекулы ГАМК связаны с рецепторным комплексом, на участках, расположенных между а и ß-субъединицах, которые иногда именуются участки ГАМК-агонистов (Рисунок 9-21C). Поскольку участок для модуляторов находится в другом месте от агонистов ГАМК, модуляционный сайт часто именуется аллостерическим (буквально “другой участок”), и агенты, которые с ним связываются, называются аллостерическими модуляторами.

Подтипы рецепторов Г АМК_>а, бензодиазепин-нечувствительные (с 5 субъединицами и а_>4 или а_>6 субъединицами) расположены экстрасинаптически, где они захватывают не только ГАМК, который рассеивается от синапса, но также и нейростероиды синтезированные и высвобожденные глией (Рисунок 9-22). Экстрасинаптические, бензодиазепин-чувствительные ГАМК_>А-рецепторы, как полагают, опосредуют тип ингибирования на постсинаптическом нейроне; тонический, в отличие от фазного типа, опосредованного постсинаптическими бензодиазепин-чувствительными рецепторами ГАМК