Поскольку ГАМК>А-рецепторы, которые модулируют эти действия, не чувствительны к бензодиазепинам, они вряд ли будут опосредовать анксиолитические действия данных препаратов при различных тревожных расстройствах. Однако, новые гипнотики, а также анестетики нацеленные на эти экстрасинаптические бензодиазепин-нечувствительные ГАМК>А-рецепторы, и возможно, новые синтетические нейростероиды, могли бы когда-нибудь стать современными анксиолитиками. Действительно, сама тревога может частично зависить от наличия необходимого количества тонического ингибирования в ключевых анатомических областях, таких как миндалина и кортикальные области КСТК-петель. Кроме того, естественные нейростероиды могут иметь важное значение в этом тормозном тоне в критических областях мозга. Если этот тон становится дисрегулированным, возможно, что аномальная возбудимость нейронов может стать фактором развития различных тревожных расстройств.
Бензодиазепин-чувствительные Г АМК>А-рецепторы
Бензодиазепин-чувствительные ГАМК>А-рецепторы имеют несколько структурных и функциональных особенностей, которые отличают их от бензодиазепин-
нечувствительных ГАМК>А-рецепторов. В отличие от бензодиазепин-нечувствительных ГАМК>А-рецепторов, для того чтобы рецептор ГАМК>а был чувствительным к бензодиазепинам и, таким образом, стал целью бензодиазепиновых анксиолитиков, он должен содержать две ß- плюс у-единицу - подтип у>2, либо у>3, плюс две а-единицы подтипа ai, а>2 или а>3 (Рисунок 9-21C). Бензодиазепины, по-видимому, связываются с рецепторной областью между субъединицей у>2/3 и а>1/2/3, одна молекула бензодиазепина на рецепторный комплекс (Рисунок 9-21C). ГАМК сама связывается с двумя молекулами ГАМК на рецепторном комплексе с участками ГАМК-агонистов в областях рецептора между a и ß-единицами (Рисунок 9-21C).
Подтипы бензодиазепин-чувствительных ГАМК>А-рецепторов (с у-субъединицами и а>1-3 субъединицами) могут быть постсинаптическим по месту расположения и опосредовать тип ингибирования на постсинаптических нейронах, которые являются фазными, возникающие при всплесках торможения, вызванные пиковыми концентрациями синаптически высвобожденного ГАМК (Рисунок 9-22). Теоретически, бензодиазепины, проявляющие активность на этих рецепторах, в частности, кластерные подтипы а2/3 на постсинаптических сайтах Г АМК, проявляют анксиолитический эффект за счет усиления фазного постсинаптического торможения. Если это действие происходит на чрезмерно активных выходных нейронах миндалины или в КСТК-петелях, это теоретически инициирует анксиолитическую активность с уменьшением страха и беспокойства.
Не все бензодиазепин-чувствительные ГАМК