ГАМК не является одновременно связанной с этими агонистическими участками (сравните Рисунки 9-23А и С).
Итак, каким образом бензодиазепины действуют как PAM? Это может произойти только тогда, когда ГАМК связывается с ее агонистическими сайтами. Комбинация бензодиазепинов на аллостерическом сайте плюс ГАМК на ее агонистических сайтах увеличивает частоту открытия хлоридного канала той до степени, которая невозможна только с помощью ГАМК (сравните Рисунок 9-23B и D).
По существу, агонистическую активность бензодиазепинов на их положительных аллостерических участках можно обратить вспять нейтральным антагонистом флумазенилом (Рисунок 9-24). Флумазенил представлен инъекционной в/в формой короткого действия. Это антагонист, который может использоваться при опосредованной данными агентами передозировке или для выхода из анестезии, но могут также вызывать судороги или синдром отмены у пациентов зависимых от бензодиазепинов.
Бензодиазепины как анксиолитики
Упрощенное понимание того, как бензодипазепиновые анксиолитики могут модулировать чрезмерный выход из миндалины, во время реакции страха при тревожных расстройствах показано на Рисунке 9-25. Гиперактивность миндалины (показана на Рисунках от 9-8 до 9-12 и на Рисунке 9-25А). Она теоретически уменьшается за счет усиления фазной тормозной активности бензодиазепиновых PAM на постсинаптических ГАМК>А-рецепторах миндалины, подавляя ассоциированный со страхом выход, гипотетически уменьшая симптомы тревоги (Рисунок 9-25B). Бензодиазепины также могут модулировать чрезмерный выход из циклов тревоги (Рисунок 9-26А) путем усиления действия тормозных интернейронов в цепях КСТК (Рисунок 9-26В), гипотетически уменьшая симптомы беспокойства.
Альфа-2-дельта-лиганды в качестве анксиолитиков
Мы обсудили вольтажные кальциевые каналы (VSCC) в Главе 3 и проиллюстрировали пресинаптические N и P/Q подтипы VSCC и их роль в релизе возбуждающих нейротрансмиттеров (смотрите Рисунки 3-19 и от 3-22 до 3-24). Габапентин и прегабалин, также известные как а>25-лиганды, поскольку они связываются с субъединицей а>25 пресинаптических N и P/Q VSCC, блокируют высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, при чрезмерной нейротрансмиссии в миндалине уменьшая страх (Рисунок 9-25A) и в схемах КСТК, уменьшая беспокойство (Рисунок 9-26A). Гипотетически, а>25-лиганды связываться с открытыми, чрезмерно активными VSCC в миндалине (Рисунок 9-25C), редуцируя страх, и с циклами КСТК (Рисунок 9-26C), редуцируя беспокойство. Лиганды а>25 прегабалин и габапентин продемонстрировали анксиолитическую активность при социальном тревожном и панических расстройствах, а также доказали свою эффективность в лечении эпилепсии и состояниях хронической боли, включая нейропатическую боль и фибромиалгию. Действия а>25-лигандов на VSCC обсуждаются в Главе 10 о боли и показаны на Рисунках от 10-17 до 10-19. а>25-лиганды, очевидно, обладают отличительными механизмами действия по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина или бензодиазепинов, и, следовательно, могут быть полезными для пациентов, которые дают слабый респонс на СИОЗС/СИОЗСиН или бензодиазепины. Также эти препараты могут применяться в сочетании с СИОЗС/СИОЗСиН или бензодиазепинами у пациентов, которые являются частичными респондерами и не находятся в состоянии ремиссии.