-рецепторы мозга, атипичные антипсихотики с их дополнительными свойствами антагониста 5ИТ_>2А имеют гораздо более сложное воздействие на дофаминовую активность. Поскольку, они не только уменьшают уровень дофамина, блокируя D_>2-рецепторы, но также могут и увеличить дофамин и, таким образом, усилить его активность путем косвенного стимулирования дофаминовых рецепторов. Однако механизм этого действия, похоже, сильно различается в разных областях мозга. В нигростриатном и тубероинфундибулярном пути, имеется достаточное высвобождение дофамина за счет реверсии атипичными антипсихотиками, в частности, для отмены такой нежелательной активности, как EPS и гиперпролактинемия. Этого не происходит в мезолимбическом пути, поскольку антипсихотическое действие атипичных нейролептиков столь же мощное, как и у обычных антипсихотиков, предположительно, за счет регионального различия в способах, с помощью которых рецепторы 5HT_>2A имеют возможность контролировать высвобождение дофамина. Трюк заключается в использовании этих различных фармакологических механизмов, для получения наилучших клинических результатов одновременной блокадой D2- и 5ИТ2А-рецепторов, которые могут вызывать блокаду разного количества D_>2-рецепторов в разных областях мозга одновременно и с помощью одного препарата! Несмотря на то что, очевидно, здесь играют роль множество других факторов, это слишком упрощенное объяснение представляет собой отправную точку для начала оценки фармакологических действий антагонистов серотонина-дофамина, как уникального класса атипичных антипсихотических препаратов.

Создание терапевтического окна

Один из способов продемонстрировать различные клинические действия атипичных антипсихотиков, это выразить контраст, происходящий при связываниии D2 полосатого тела, при приеме чистого антагониста D_>2 (Рисунок 5-4) в сравнении с атипичным антипсихотиком, с равной или большей эффективностью блокировки 5ИТ2А-рецепторов относительно D_>2-антагонизма (Рисунок 5-23). В случае такого чистого антагониста D_>2, как традиционный антипсихотик, итог D_>2-антагонизма, показанный на Рисунке 5-4 для стриатума считается равным 02-антагонизму в лимбической области и в гипофизе. Это объясняет то, почему вы получаете EPS и гиперпролактинемию на той же дозе одновременно с антипсихотическими действиями, когда D_>2-рецепторы во всех этих зонах мозга заблокированы (многие считают, что это около 80%). Существует немного места для маневра между терапевтическим действием и побочными эффектами (Рисунок 5-4). Однако в случае атипичных антипсихотиков, где все эти препараты по существу имеют афинность к блокировке 5ИТ_>2А, равную или превышающую их сродство к D_>2-рецепторам, количество D_>2-антагонизма в стриатуме снижается при дозе, на которой лекарства оказывают антипсихотическое действие. Это создает окно между дозой, которая оказывает антипсихотическое действие и дозой, которая вызывает EPS или повышенные уровни пролактина (Рисунок 5-23). Хотя предполагается, что D_>2-рецепторы блокируются на 80% в лимбических областях для инициации антипсихотического действия, D