Состояние инактивации может быть наилучшим образом охарактеризовано для никотиновых холинергических рецепторов, лиганд-ионных каналов, которые обычно реагируют на эндогенный нейротрансмиттер ацетилхолин. Ацетилхолин быстро гидролизуется обилием фермента ацетилхолинэстеразы, поэтому он редко получает шанс десенсибилизировать и инактивировать никотиновые рецепторы. Однако лекарственный никотин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, он известен настолько глубокой стимуляцией никотиновых холинергических рецепторов, что впоследствии рецепторы не только быстро десенсибилизируются, но и устойчиво инактивируются, требуются часы в отсутствие агониста, чтобы вернуться в состояние покоя. Эти переходы между различными рецепторными состояниями, индуцированными агонистами, показаны на Рисунке 3-15. Десенсибилизация никотиновых рецепторов более подробно обсуждается в Главе 14.
Аллостерическая модуляция: PAM и NAM
Лиганд-ионные каналы регулируются не только нейротрансмиттерами, которые связываются с ними. То есть, существуют другие молекулы, которые не являются нейротрансмиттерами, но могут связываться с комплексом рецептор/ионный канал на разных участках, откуда связываются нейротрансмиттеры. Эти участки называются аллостерическими (буквально “другой участок”) и лиганды, с ними связываются называются аллостерическими модуляторами. Эти лиганды являются модуляторами, а не нейротрансмиттерами, потому что они имеют маленькую активность или вообще не осуществляют свою деятельность в отсутствие нейротрансмиттера. Аллостерические модуляторы, таким образом, работают только в присутствии медиатора.
Существуют две формы аллостерических модуляторов - те которые усиливают действия нейротрансмиттера, и таким образом именуются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ), и те которые эти действия блокируют, и таким образом называются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM).
В частности, когда PAM или NAM привязываются к своим аллостерическим участкам, в то время как нейротрансмиттер не связан со своим участком, PAM и NAM не делают ничего. Однако, когда РАМ связывается со своим аллостерическим сайтом, в то время как нейротрансмиттер сидит на своем сайте, PAM вызывает конформационные изменения в лиганд-ионном канале, которые открывает канал еще шире и чаще, чем это происходит с полным агонистом (Рисунок 3-16). Поэтому РАМ называются “положительными”. Хорошие примеры РАМ представляют собой бензодиазепины. Эти лиганды усиливают действие GABA на GABA>a разновидности лиганд-ионных хлоридных каналов. Связь GABA с сайтами GABA>a увеличивает поток ионов хлора путем открытия ионного канала, и бензодиазепины, действующие как агонисты бензодиазепиновых рецепторов другом участке рецепторного комплекса GABA>a вызывают усиление эффекта GABA через увеличение потока ионов хлора путем увелечения диаметра и частоты открытия ионного канала. Клинически это проявляется как анксиолитическое, гипнотическое, противосудорожное, амнестическое и расслабляющее мышцы действие. В этом примере бензодиазепины выступают в качестве полных агонистов на участке PAM.