Антагонисты стабилизируют рецептор в состоянии покоя, которое совпадает с состоянием рецептора в отсутствие агониста (Рисунок 3-6). Поскольку нет разницы между наличием и отсутствием антагониста, антагонист считается нейтральным или тихим. Состояние покоя не тождественно полностью закрытому ионному каналу, поэтому существует некоторая степень ионного потока через канал и в отсутствие агониста (Рисунок 3-6А), и даже в присутствии антагониста (Рисунок 3-6В). Это связано с редким и случайным открытием канала, даже при отсутствии агониста и даже в присутствии антагониста. Это называется конститутивной активностью, а также обсуждается в Главе 2 для G-протеин сопряженных рецепторов. Антагонисты рецепторов, связанных с ионным каналом, реверсируют действие агонистов (Рисунок 37) и возвращают рецепторную конформацию в исходное состояние покоя, но не блокируют любую конститутивную активность.
Парциальные агонисты вызывают конформационное изменение рецептора, которое позволяет увеличивать диаметр и частоту открытия ионного канала, в сравнении с состоянием отдыха; но не столь сильно, нежели при наличии полного агониста (Рисунки 3-8 и 3-9). Антагонист замещает, как частичный, так и полный агонист, возвращая рецептор в состояние покоя (Рисунок 3-10). Частичные агонисты, таким образом, производят ионный поток и нисходящий поток сигнальной трансдукции, который представляет собой нечто большее, чем состояние покоя при отсутствии агониста, но при этом меньшее, чем активность полного агониста. Так же, как в случае с G-протеин сопряженными рецепторами, то насколько близок этот частичный агонист к полному или тихому антагонисту на агонистическом спектре будет определять влияние частичного агониста на нисходящий поток событий сигнальной трансдукции.
Идеальному терапевтическому агенту в некоторых случаях необходимо иметь ионный поток и сигнальную трансдукцию, которая не слишком горячая, но и не слишком холодная, но в самый раз подходящая, решение “Золотой середины” в Г лаве 2 - понятие, которое может применимо также к лиганд-ионным каналам. Такое идеальное состояние может варьироваться от одной клинической ситуации к другой, в зависимости от желаемого баланса между полным агонизмом и тихим антагонизмом. В тех случаях, когда в мозге наблюдается нестабильная нейротрансмиссия, для нахождения такого баланса, можно стабилизировать рецепторный выход где-то между слишком большим и слишком маленьким нисходящим действием. По этой причине частичные агонисты также называются “стабилизаторами’”, поскольку они имеют теоретическую способность находить устойчивое разрешение ситуации между двумя крайностями -чрезмерной активностью полного агониста и отсутствием агониста (Рисунок 3-9).