Понимание агонистического спектра может привести к прогнозированию нисходящих последствий сигнальной трансдукции, включая клинические действия.
Мишенями многих важных психофармакологических препаратов являются ионные каналы. Роль ионных каналов, как существенных регуляторов синаптической нейротрансмиссии была рассмотрена в Главе 1. Здесь мы обсудим, каким образом влияние на эти молекулярные участки, вызывает изменения в синаптической нейротрансмиссии, которая в свою очередь связана с терапевтическим действием различных психотропных препаратов. В частности, мы охватим лиганд-ионные каналы и вольтажные ионные каналы в качестве целей действия лекарственных средств.
Лиганд-ионные каналы в качестве целей психофармакологического действия лекарственных средств
Лиганд-ионные каналы, ионотропные рецепторы и рецепторы сопряженные с ионным каналом: разные термины для одного и того же рецептора/ионно-канального комплекса Ионы обычно не могут проходить через мембраны, это обусловлено зарядом мембран. Для выборочного контроля доступа ионов в нейроны и из них, их мембраны оснащены всевозможными ионными каналами. Большинство важных ионных каналов в психофармакологии регулируются с помощью кальция, натрия, хлора и калия. Многие из них могут быть изменены различными лекарственными средствами, и это будет обсуждаться в этой главе.
Существует два основных класса ионных каналов, и каждый класс имеет несколько имен. Один класс ионных каналов открывается нейротрансмиттерами и именуется лиганд-ионными каналами, ионотропными рецепторами, и ионно-канальными рецепторами. Эти каналы и связанные с ними рецепторы будут обсуждаться далее. Другой весомый класс ионных каналов открывается прохождением заряда или напряжения через мембрану и называется вольтажными ионными каналами; они будут рассмотрены далее в этой главе.
Ионные каналы, которые открываются и закрываются влиянием нейромедиаторных лигандов на рецепторы, действующие в качестве гейткиперов, концептуально изображены на Рисунке 3-1. Когда нейротрансмиттер связывается с рецептором-гейткипером на ионном канале, этот нейротрансмиттер вызывает конформационное изменение в рецепторе, которое открывает ионный канал (Рисунок 3-1A). Нейротрансмиттер, лекарственное средство или гормон, который связывается с рецептором, иногда называют лигандом (буквально, “связывание”). Таким образом, ионные каналы связанные с рецепторами, которые регулируют их открытие и закрытие, часто называют лиганд-ионными каналами. Поскольку эти ионные каналы также являются рецепторами, их иногда также называют ионотропными рецепторами или ионно-канальными рецепторами. Эти термины будут использоваться далее как взаимозаменяемые.
Многочисленные препараты действуют на многих участках в обхвате таких комплексов рецептор/ионный канал, что приводит к широкому спектру модификаций действия рецептор/ионного канала. Эти модификации не только сразу изменяют поток ионов через каналы, но с задержкой также могут изменить нисходящие события, которые являются результатом сигнальной трансдукции, стартующей у этих рецепторов. Нисходящие действия широко обсуждаются в Главе 1 и включают как активацию, так и инактивацию фосфопротеинов, смещение активности ферментов, чувствительности рецепторов и проводимости ионных каналов. Другие последующие действия включают изменения в экспрессии генов и, таким образом, изменения в том, какие белки синтезируются и какие функции расширяются. Такие функции могут варьировать от синаптогенеза, до синтеза рецепторов и ферментов, и коммуникации с нисходящей иннервацией нейрона нейроном через ионотропный рецептор, а так же многое другое. Читатель должен хорошо помнить о функции путей сигнальной трансдукции, описанных в Главе 1 для того, чтобы понять, как препараты, действующие при лиганд-ионных каналах, изменяют передачу сигнала, которая начинается от этих рецепторов.