Другая идея заключается в том, что вальпроаты усиливают активность GABA путем увеличения ее высвобождения, блокадой обратного захвата или торможения ее метаболической инактивации (Рисунок 8-6). Прямые сайты воздействия вальпроатов, которые являются причиной усиления GABA-трансмиссии остаются неизвестными. Однако есть хорошие свидетельства того, что нисходящий поток активности препарата в конечном итоге приводит к большему высвобождению GABA, и, следовательно, усилению тормозной нейротрансмиссии, что возможно, объясняет его антиманические действия.

Наконец, в недавние годы была описана последовательность нисходящих воздействий на комплекс сигнальной трансдукции (Рисунок 8-7). Как и литий, вальпроаты могут ингибировать GSK-3, но они также могут нацеливаться и на многие другие нисходящие участки, от блокады фосфокиназы C (PKC) и MARCKS (миристолированная богатая аланином C-киназа), до активации различных сигналов, которые стимулируют нейропротекцию и долгосрочную пластичность, такие как киназа ERK (внеклеточная сигнально-регулируемая киназа), BCL2 (цитопротективный белковый B-клеточный ген лимфома/лейкоз-2), GAP43 и другие (Рисунок 8-7). Эффекты этих каскадов сигнальной трансдукции выясняются только теперь, и какие из этих возможных эффектов вальпроатов могут иметь отношение к действиям стабилизации настроения, еще не ясно. Вальпроаты эфективны в случае острой маниакальной фазы биполярного расстройства, они обычно используются длительно с целью предотвращения повторение мании, хотя их профилактические эффекты в редукции рекуррентности и не были доказаны. АД-активность вальпроатов также не была хорошо установлена. Не было доказано, что они убедительно стабилизируют рецидивы депрессивных эпизодов, но они могут обладать некоторой эффективностью в депрессивной фазе БАР у некоторых пациентов. Некоторые эксперты считают, что вальпроевая кислота более эффективна, чем литий при быстрой цикличности и смешанных маниакальных эпизодах. В действительности такие эпизоды очень трудно лечить, а комбинация двух или более стабилизаторов настроения, включая литий плюс вальпроаты является, как правило, приемлемой. Как уже упоминалось для лития, вальпроаты можно также использовать один раз в день в дозировках, которые находятся в нижней части терапевтического окна в сочетании с другими СН, такими как литий для повышения переносимости и лучшего комплаенса. Для оптимальной эффективности, может быть идеальным поднять дозу вальпроатов, но никакой препарат не будет работать, если пациент отказывается его принимать, и вальпроевая кислота часто имеет неприемлемые побочные эффекты, такие как выпадение волос, увеличение веса и гиперседация. Некоторых проблем можно избежать, уменьшив дозу, но это, как правило, снижает эффективность, и, следовательно, может потребоваться аугментация другим СН. Некоторые побочные эффекты могут быть связаны скорее с хроническим воздействием, а не высокими дозировками и, следовательно, не могут быть редуцированы сокращением дозы. Включая определенные риски воздействия на печень и поджелудочную железу, фетотоксичность, такие как дефекты нервной трубки, проблемы увеличения веса и метаболические осложнения, возможный риск аменореи и синдром поликистозных яичников у женщин с потенциалом детородного возраста. Синдром нарушений менструального цикла, поликистозные яичники, гиперандрогенизм, ожирение и резистентность к инсулину могут быть связаны с терапией вальпроевой кислотой у таких женщин.