Кетамин (Рисунок 7-90) действует как открытый канальный ингибитор NMDA-рецепторов (Рисунок 7-91), а также вызывает нисходящий выброс глутамата (Рисунок 7-92). Действия кетамина на NMDA-рецепторы мало чем отличаются от тех, что происходят из-за аномалий нейроразвития в синапсах NMDA при шизофрении (Рисунок 4-29B). Это неудивительно, учитывая, что кетамин вызывает психотические синдромы у человека. При инфузии в субанестетических дозах в исследовании пациентов с депрессией, кетамин не вызывают психоз, но, как полагают, производит нисходящий глутаматный поток (Рисунок 7-92), который стимулирует подтипы глутаматных AMPA и mGluR рецепторов, тогда как рецепторы NDMA блокируются действиями кетамина. Одна из гипотез, почему кетамин оказывает антидепрессивное действие, заключается в том, что стимуляция AMPA-рецепторов сначала активирует каскад передачи сигналов ERK/AKT (Рисунок 7-93A). Затем запускает mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) (Рисунок 7-93A) и это вызывает экспрессию синаптических белков, что приводит к увеличению плотности дендритных отростков (Рисунок 7-93В), что можно увидеть вскоре после введения кетамина у животных. Гипотетически, это увеличение дендритных отростков и вызывает быстродействующий антидепрессивный эффект.

Таким образом, исследователи ищут других агенты которые могут вызвать фармакологические изменения, индуцируемые кетамином, от блокировки NMDA-рецепторов, до стимуляции AMPA и различных рецепторов mGlu, к индуцированию пути mTOR и увеличению дендритных отростков. Один из кандидатов на роль “перорального кетамина”, который действует на рецепторы NMDA, является противокашлевый лекарственный препарат декстрометорфан (Рисунок 7-94). Оба кетамин и декстрометорфан проявляют активность не только на рецепторах NMDA, но также G-рецепторах и щопиоидных рецепторах, SERT и NET, но с различным сродством (смотрите Рисунки 7-90 и 7-94). Декстрометорфан в сочетании с хинидином (предотвращает его метаболизм до декстрофана, который плохо проходит через ГЭБ) имеется в USA для лечения нестабильного аффекта, известного как псевдобульбарный синдром и может теоретически действовать при других расстройствах настроения - но необходимо провести большое клиническое тестирование. Многие другие агенты, которые действуют на NMDA-рецепторы, как потенциальные быстродействующие кетамин-подобные антидепрессанты находятся на ранней стадии клинических испытаний.

Резюме

В этой главе мы начали с обзора респонса на АД, ремиссии, рецидива и остаточных симптомов после лечения антидепрессантами. Ведущая гипотеза большой депрессии в течение последних 40 лет - моноаминовая гипотеза, обсуждается и критикуется здесь. Мы обсудили механизмы действия основных антидепрессантов, включая десятки отдельных агентов, работающих по уникальным механизмам. Острые фармакологические действия этих агентов на рецепторы и ферменты, а также основную гипотезу - модуляцию серотонина, дофамина, и норадреналина, с помощью которой объясняются как все текущие антидепрессанты в конечном итоге работают.