Каковы молекулярные механизмы эпигенетики?

Эпигенетические механизмы включают и выключают гены путем изменения структуры хроматина в клеточном ядре (Рисунок 1-30). Характер клетки принципиально определяется ее хроматином, веществом, состоящим из нуклеосом (Рисунок 1-30). Нуклеосомы являются протеиновым октетом, именуемым гистонами, вокруг которых обернута DNA (Рисунок 1-30). Эпигенетический контроль над тем, подлежит ли ген чтению (то есть экспрессии) или не подлежит (то есть отключен), достигается путем модификации структуры хроматина. Химические модификации, которые могут это обеспечить, включают не только метилирование, но также ацетилирование, фосфорилирование, и другие процессы, которые регулируются нейротрансмиссией, препаратами и окружающей средой (Рисунок 1-30). Например, когда DNA или гистоны метилированы, это уплотняет хроматин и закрывает доступ молекулярных транскрипционных факторов в область промотора DNA, вследствие чего ген в этом регионе отключен и не подлежит экспрессии, поэтому ни RNA, ни белок не производятся (Рисунок 1-30). Заглушенная DNA представляет собой молекулярные функции, которые не являются частью данной клеточной индивидуальности.

Гистоны метилируются ферментами под названием гистон-метилтрансферазы, и это реверсируется ферментами гистон-деметилазами (Рисунок 1-30). Метилирование гистонов может заглушить гены, тогда как деметилирование гистонов может активировать гены. DNA также могут быть метилированы, и это также заглушает гены. Деметилирование DNA реверсирует это. Метилирование DNA регулируются DNA-метилтрансферазой (DNMT), а деметилирование DNA-деметилазой (Рисунок 1-30). Существует множество форм метилтрансфераз, и они все отмечают свои субстраты метильными группами, донором которых является 1-метилфосфат через S-аденозилметионин (SAMe) (Рисунок 1-30). Когда нейротрансмиссия, наркотики или окружающая среда влияет на метилирование, это регулирует, какие гены эпигенетически заглушаются или экспрессируются.

Метилирование DNA может в конечном итоге привести к деацетилированию гистонов, активируя ферменты гистондеацетилазы (HDAC). Деацетилирование гистонов также оказывает заглушающее действие на экспрессию гена (Рисунок 1-30). Метилирование и деацетилирование сжимает хроматин, таким образом, молекулярные ворота закрываются. Это предотвращает доступ транскрипционных факторов к участкам промотора, которые активируют гены; следовательно, гены заглушены и не транскрибируются в RNA, а также не транслируются в белки (Рисунок 1-30). С другой стороны, деметилирование и ацетилирование представляют собой противоположность: они декомпрессируют хроматин и молекулярные ворота открываются, и, следовательно, факторы транскрипции могут попасть в область промотора генов и активировать их (Рисунок 1-30). Активированные гены, таким образом, становятся частью молекулярной индивидуальности данной клетки.

Как эпигенетика поддерживает или изменяет существующее положение [status quo] Некоторые ферменты пытаются сохранить статус-кво клетки, такие как DNMT1 (DNA-метилтрансфераза 1), которая поддерживает метилирование определенных областей DNA и держит различные гены заглушенными на протяжении их жизни.