Князь Курбский заподозрил, что Ивана Молодого отравили, причём его жена Елена, окружившая себя разного рода колдунами. Иван III наложил на Елену Волошанку и сына её Дмитрия опалу. Сын Василий Иванович был жалован великим княжением, наследовал государство. Елену Волошанку и её сына Дмитрия заключили в узилище, где она умерла 18 января 1505 года. Сын пережил мать на четыре года и в 1509 году скончался в «нужде великой от глада».
Сын Ивана, Юрий, стал князем Дмитровским, Дмитрий Жилка – князем Угличским, дочь Евдокия – супругой татарского царевича Худай-Кула. Феодосия вышла замуж за воеводу, князя Василия Даниловича Холмского. Симеон Иванович стал князем Калужским, а Андрей – князем Старицким.
После смерти жены Иван, жену любивший и уважавший, как-то разом сник, постарел, а вскоре ослеп на один глаз.
Но жизнь продолжалась. Ещё в 1500 году великому магистру Ливонского ордена Вальтеру фон Плеттенбергу было направлено литовское посольство с предложением о союзе против Москвы. Поскольку магистр прекрасно знал об увеличении земель и воинства московского, он долго раздумывал. И согласие своё дал в 1501 году, когда уже было известно поражение литовцев под Ведрошей. Успехи московитов сильно обеспокоили ливонцев, и договор с Литвой был подписан 21 июня 1501 года в Вендене. Немного ранее, в мае 1501 года в Дерпте были арестованы под надуманными предлогами более двухсот русских купцов, а имущество их разграблено. Направленных в Ливонию псковских послов задержали. Это уже прямой вызов Пскову и Москве. Царь Иван направил в Псков отряд из Великого Новгорода под командованием князя Василия Васильевича Шуйского, а из Твери рать под руководством Даниила Александровича Пенько. В начале августа обе рати встретились в Пскове, соединились с отрядом псковского воеводы, князя Ивана Ивановича Горбатого. Соединённое войско вышло из Пскова и 22 августа подошло к ливонской границе. Навстречу им двигались ливонские рыцари, которые 26 августа перешли русскую границу.
Войско ливонцев вёл сам великий магистр, двигались в сторону города Остров, где уговаривались с Александром соединить силы и ударить по Пскову. Ливонская рать имела 6 тысяч ратников, столько же соединённые русские силы. Столкнулись внезапно, на встречном марше 27 августа. Но у ливонцев было значительное превосходство в пушках и пищалях. Битва произошла на реке Серице в 10 верстах от Изборска. Передовой полк, состоявший из псковичей, под командованием псковского посадника Ивана Теншина, атаковал авангард ливонцев и опрокинул их, погнал рыцарей. Преследуя, горя азартом, псковичи натолкнулись на основные силы ливонцев. Пока псковичи бились с авангардом Ордена, ливонцы установили и зарядили пушки и, когда показались псковичи, дали залп. Воевода Иван Теншин был убит в числе первых. Псковичи понесли серьёзные потери, а хуже того, было потеряно управление войском. Передовой полк стал отходить. Ливонцы перенесли огонь на подходившие основные силы русской рати. Потери, сумятица, русские стали отходить, бросив обоз, отступили к Пскову. Ливонцы не преследовали русскую рать, а пошли к Изборску, осадили крепость. Гарнизон нападение отбил. Ливонцы не стали задерживаться, двинулись к Пскову. Через броды реки Великой им перейти не удалось, псковичи заранее поставили крепкие заслоны при пушках, и ливонцы направились к небольшому городку Остров, который осадили 7 сентября. На деревянный городок обрушили огонь пушек, причём стреляли калёными ядрами, вызвав многочисленные пожары. В ночь на 8 сентября начали штурм. Противостоять шеститысячному войску хорошо вооружённых, обученных, опытных рыцарей малочисленные защитники не смогли. Ливонцы ворвались в горящий город и вырубили всех жителей и защитников, всего четыре тысячи. Практически не захватив трофеев, ливонцы вернулись на свою территорию. Рыцари бы и дальше продолжили свой поход, но в войске вспыхнула эпидемия, и сам великий магистр заболел. Кроме того, хоть и была договорённость, литовцы свою рать не прислали. Александру, новому королю Польши, было не до войны, он занимался престолонаследием. Когда ливонцы ушли, литовцы прислали небольшой отряд, который безуспешно осадил Опочку, взять её не смогли и ушли.