Преемник Ивана III Васильевича Василий Иванович был первым вполне самостоятельным государем московским. В самом начале своего княжения он достроил в Кремле каменный дворец, начатый отцом его, и перешел в него жить 7 мая 1508 года. Он великолепно отделал дворец и, кроме того, выстроил в Кремле на прежних местах некоторые новые каменные церкви. Ров, идущий вокруг Кремля, великий князь велел мастеру Алевизу обложить камнем и кирпичом и выкопать при впадении Неглинной в Москву-реку за Боровицкими воротами пруд, названный Лебединым. На этом пруде была поставлена каменная мельница, и вода из него проводилась во рвы.
В первые годы царствования Ивана IV Васильевича, впоследствии прозванного Грозным, 21 июня 1547 года ужасающий пожар снова опустошил Кремль. Пожар начался с церкви Воздвижения на Арбате (Воздвиженке). При сильном ветре огонь быстро распространился вплоть до Москвы-реки у Семичевского сельца, где теперь церковь Успения на Остоженке. Отсюда огонь был занесен бурей в Кремль, где загорелся Успенский собор, царский дворец. Казенный двор и Благовещенский собор. Царь с супругой Анастасией, братом и боярами вынужден был выехать в село Воробьево. Митрополит Макарий[27] едва не задохнулся от дыма в Успенском соборе, спасая образ Богоматери, написанный св. митрополитом Петром. Икону Владимирской Божьей Матери хотели тоже вынести из церкви, но не могли сдвинуть ее с места и потому оставили в соборе: она не была повреждена огнем. Макарий ушел на городскую стену, но и там задыхался от дыма. Его стали спускать на веревках с тайника башни к Москве-реке, но канат оборвался, митрополит упал и сильно расшибся при падении. Едва живого его свезли в Новоспасский монастырь, В Кремле сгорели почти все дворцовые здания, Чудов и Вознесенский монастыри. Оружейная палата с оружием, Постельная палата с казной и Митрополичий двор. Во многих каменных церквах сгорели иконостасы и имущество частных людей, которое еще пряталось в то время в церквах. Ужасный пожар захватил и другие местности Москвы. Народ приписывал этот пожар действию волшебства. Подученный боярами, ненавидившими Глинских, родственников царя по его матери Елене Глинской, народ обвинял в нем царских любимцев. Первым был убит князь Юрий Глинский, спрятавшийся было в Успенском соборе. Через три дня после этого бунтующий народ устремился на Воробьево, требуя от царя всех Глинских. Царь велел схватить зачинщиков и казнить. Остальные разбежались. Пожаром этим, казавшимся карой Божьей, воспользовался известный пресвитер Благовещенского собора Сильвестр, по происхождению новгородец, чтобы подействовать на совесть царя, проявившего уже страшную жестокость. Как известно, слова Сильвестра сильно подействовали на царя, и с этой минуты царь весь предался своему новому наставнику, найдя в нем какую-то сверхъестественную силу. Помощником и единомышленником Сильвестра сделался Алексей Адашев, еще юноша, бывший в приближении у царя.
Вернувшись после пожара в обгорелый Кремль, царь несколько дней провел в уединении, потом созвал святителей, покаялся перед ними в своих грехах и причастился Св. Тайн. Немедленно было приступлено к исправлению повреждений, причиненных пожаром: отстроен Успенский собор, исправлен дворец, обновлена Грановитая палата, которая стала называться еще и Большой золотой палатой. Верхи Успенского собора были покрыты вызолоченными медными листами, а мощи св. Петра-митрополита, стоявшие во время переделки в Чудовом монастыре, переложены из серебряной в новую, золотую раку.