Страшное несчастье в виде чумы охватило Москву и ее окрестности в сравнительно счастливое царствование Алексея Михайловича в 1654 году. Царь в то время, после удачного похода против Польши, находился в Вязьме. Никакие меры против ее распространения не помогали. Под угрозой смертной казни было запрещено сообщение между зараженными и незараженными деревнями. Зараженные деревни оцеплялись стражей, которая никого не пропускала и раскладывала частые огни вокруг поселений. Царское семейство вместе с патриархом Никоном поместилось в Калязинском монастыре. Грамоты, присылаемые туда из Москвы, тщательно окуривались. Ужасны были известия, сообщаемые этими грамотами: в них говорилось, что почти вся Москва вымерла, в лавках никто не сидит, преступники из тюрем разбежались, множество дворов разграблено и остановить грабежа некому. По списку, сделанному царским наместником князем Пронским, всего умерло 400 800 человек. Сам Пронский сделался жертвой моровой язвы, а равно и три митрополита, присланные вместо себя Никоном. Множество трупов валялось по улицам Москвы и по ее домам, и голодные псы и свиньи рвали их на клочки. Дошло до того, что уже не хватало гробов для покойников, и их не успевали даже хоронить с обычными обрядами, а рыли просто огромную яму и сваливали туда тела. Тогда от царя прислан был в Москву приказ запереть все ворота в Кремле, оставив только калитку на Боровицкий мост, но и ту запирать на ночь. Осенью болезнь начала ослабевать, а начавшиеся морозы в декабре и совсем прекратили бедствие. Весь Кремль по случаю смерти дворцовых людей занесло снегом. Только в феврале следующего года царь приехал в Москву.
При царе Федоре Алексеевиче московские церкви стали разделяться на сорока, или заказы[29]. Сороков было шесть: Китайский, Пречистенский, Никитский, Сретенский, Ивановский и Замоскворецкий. В первом сороке было 136 церквей и, кроме того, не считавшихся в этом сороке — 23. Во втором — 210. В третьем — 176. В четвертом — 150. В пятом — 117. В шестом — 44, да придельных и домовых церквей — 87, итого во всех сороках насчитывалось 943 церкви, в том числе во имя св. Николая Чудотворца церквей соборных, монастырских, придельных и домовых — 128.
Благодаря проискам царевны Софьи, желавшей по смерти брата Федора захватить в руки власть. Кремль видел в своих стенах мрачные буйства стрельцов, разразившиеся многими убийствами: стольника Салтыкова с отцом, боевого воеводы Ромодановского, любимца царя Федора, Языкова, доктора Гадена, Ивана и Афанасия Нарышкиных и, наконец, знаменитого Артамона Сергеевича Матвеева, родственника царицы Натальи Кирилловны.
В Кремле же, в Грановитой палате, произошел 5 июля 1682 года и безобразный спор раскольников с православными, коноводом которого был расстрига Никита Пустосвят, вскоре казненный. В той же палате при правительнице Софье Алексеевне торжественно были принимаемы послы польские и шведские, а в 1686 году москвичи впервые увидали царевну Софью, участвовавшую в торжественном шествии государей Ивана и Петра Алексеевичей по случаю перенесения мощей святителя Алексея из церкви Архангела Михаила в новую церковь во имя того же святителя в Чудовом монастыре. Это было не в обычае того времени: в подобных всенародных шествиях царицы никогда прежде не участвовали. При большом звоне во все колокола Софья вышла вместе с обоими государями из дворца и прошла с ними в Чудов монастырь. Здесь она стояла во время службы подле них, а когда цари вместе с патриархом понесли угодника, она одна из всего царского семейства следовала за ними. С этих пор она не пропускала уже ни одного торжества или крестного хода, чтобы не показаться народу. Этим она старалась достичь того, чтобы народ привыкал смотреть на нее как на свою царицу.