Но здесь вновь в который раз сказалось отсутствие у императора клиентелы в среде влиятельных немецких князей. Дело осложнялось тем, что Карлу V пришлось искать союзников за пределами своей конфессии. Все же ему удалось привлечь на время военных действий против Шмалькальдского союза на свою сторону нескольких молодых протестантских князей, таких, как маркграф Бранденбург-Кюстрииский, герцог Эрих Брауншвейгский и маркграф Альбрехт Алкивиад Бранденбург-Кульмбахский. Куда более важным союзником был, однако, герцог Мориц Саксонский, поскольку его земли занимали чрезвычайно выгодное положение для операций против его родственников, входивших в Шмалькальдский союз.

В конце лета 1546 года в Южной Германии началось развертывание огромной военной силы. В начальной фазе войны, получившей название Дунайской кампании, шмалькальдцы сумели быстро подвести свои войска к театру военных действий, но им не удалось воспользоваться численным перевесом, который поначалу был на их стороне. Здесь сыграл свою роль «нейтралитет» Баварии, не позволивший противникам императора переправиться через Дунай. Это дало императору время подвести войска из Италии и Нидерландов и полностью собрать воедино свою армию. Решающий перелом, однако, внес герцог Мориц, войска которого в начале ноября 1546 года вторглись в курфюршество Саксонское. Шмалькальдцам пришлось отступить в Среднюю Германию, что позволило Карлу V занять имперские города Южной Германии и разгромить герцога Ульриха Вюртембергского.

Весной 1547 года поход Карла V в курфюршество Саксонское открыл решающую фазу Шмалькальдской войны. Благодаря стратегической ошибке курфюрста Саксонского император 24 апреля шутя выиграл сражение при Мюльберге на Эльбе. Курфюрст попал в плен и в Виттенбергской капитуляции отказался от титула и владений в пользу герцога Морица, который, правда, вскоре был вынужден отказаться от части этих земель в пользу сыновей смещенного курфюрста. Поступая так, император преследовал цель ограничить территорию и влияние нового курфюрста Саксонского.

Император стоял на вершине могущества. Гордость от одержанных побед опьяняла его. Это проявилось в том, как он поступил с ландграфом Гессенским, который пытался просить у императора милости к своему саксонскому тестю и был заточен Карлом V в тюрьму. Герцога Ульриха Вюртембергского он заставил пасть перед собой на колени. Однако не только Германии, всей Европе суждено было ощутить на себе последствия победы императора при Мюльберге.

Но именно в этот момент наметились непреодолимые трудности в решении вопроса, имевшего ключевое значение для империи и Своего христианского мира. Различие подходов к деятельности собора привело к нарастанию напряжения между Карлом V и папой Павлом III. Император, для которого большое значение имели немецкие протестанты, настаивал на первоочередном обсуждении вопросов реформы церкви и принятии соответствующих решений, папа же требовал быстрого догматического решения, которое могло бы оправдать преследование лютеранского богословия. В январе 1546 года собор и папа Павел III приняли два решения, которые перечеркивали всю политику императора. Собор большинством голосов одобрил направленное против Лютера Тридентское оправдание, а также принял решение о переносе заседаний собора в Болонью, не уведомив об этом императора.