Во время польско-литовского нашествия Кириллов монастырь оказался одной из немногих крепостей на северо-востоке Руси, способных оказать сопротивление неприятелю. Впервые отряды интервентов появились в Белозерье в 1612 году. В августе они подошли к стенам монастыря, разграбили и пожгли посады, но попытки взять монастырь не сделали. В декабре отряды, руководимые паном Бобовским и полковником Песоцким, снова осадили монастырь и в ночь на 11 число произвели ожесточенный приступ. Находившиеся в монастыре стрельцы, монастырские крестьяне, служки и сами монахи оказали упорное сопротивление. Многих "воровских людей" убили, а часть утонула в озере, в прорубленной во льду перед стенами борозде. Был убит пушечным выстрелом и сам полковник Песоцкий, и противнику пришлось отступить от монастыря. Польско-литовские отряды продолжали опустошать Белозерье и в последующие годы. Вплоть до 1616 года монастырь находился под постоянной угрозой нападения.
Общий экономический упадок, вызванный событиями Смутного времени, отразился на монастырском строительстве менее болезненно, чем это было в центральных районах России. Уже около 1630 года началось укрепление монастырских стен, пострадавших от времени и боев, а в 1640-е годы - возвели несколько новых зданий. Во второй половине XVII столетия в Кирилло-Белозерском монастыре развернулось небывалое по размаху строительство, сделавшее его одной из самых сильных крепостей на Руси. Оно было начато в 1653 году по царскому указу и велось в течение 30 лет на средства самого царя Алексея Михайловича, отпустившего для этого колоссальную денежную сумму - 45 тысяч рублей. Наблюдал за строительством стен "ближний боярин" и воспитатель царя Борис Иванович Морозов.
Возведение столь грандиозной крепости среди лесов Белозерья было вызвано двумя причинами. Во-первых, Кириллов монастырь прикрывал от старого врага Москвы - Швеции - важное разветвление водных путей, ведущих из Москвы к Заонежью и на Северную Двину. Последнее приобрело еще большее значение после открытия торгового пути в Европу (Англию и Голландию) через Белое море.
Второй и, возможно, главной причиной послужило внутриполитическое положение Московского государства, часто повторявшиеся восстания городских низов и крестьянства. В этой обстановке царю Алексею Михайловичу приходилось заботиться о создании надежного убежища на севере, далеко от Москвы. Показательно в этом смысле тесное участие в деле строительства новой крепости Бориса Ивановича Морозова. Во время московского восстания 1648 года возмутившийся народ требовал выдачи для расправы наиболее ненавистных бояр, в их числе и Морозова. Желая спасти своего любимца, царь Алексей Михайлович тайно отослал боярина в Кирилло-Белозерский монастырь. В грамоте игумену монастыря и соборным старцам царь указывает, чтобы никто не сведал о местонахождении боярина: "...а если сведают, и я сведаю, и вам быть казненным, а если убережете его так как и мне добра ему зделаете, и я вас пожалую так, чево от зачяла света такой милости не видали". Царская милость выразилась в пожаловании 40 тысяч рублей на строительство крепости.