Тем не менее в поход против России в 1812 г. Бонапарт взял Мюрата и поручил ему все четыре конных корпуса – Нансути, Монбрена, Груши и Латур-Мобура. Мюрат, командуя авангардом, двигался во главе основных сил, настойчиво преследуя армию генерала Барклая. Не давая отдыха своим кавалеристам и лошадям, неаполитанский король как одержимый несся вперед, мечтая столкнуться с русскими. 2 июля генерал Себастиани вынужден был признаться: «Наши лошади падают от истощения, а люди не едят ничего, кроме конины; их измучила непогода». К этому стоит прибавить стремительное продвижение авангарда, который гнал вперед Мюрат. Неаполитанский король старался не замечать усталости своих кавалеристов, сильный падеж лошадей, нехватку продовольствия и фуража; его голова была полна мыслей о схватках с противником, в которых он жаждал блеснуть. Оказавшись в родной стихии, он охотился за казачьими отрядами, зачастую лично возглавляя атаки. Он по-прежнему безумно хорош в атаке, рубится с казаками (порой издевательски хлещет их хлыстом), которые пытаются захватить его в плен, но судьба щадит лучшую саблю Франции: ни пуля, ни штык, ни сабля его не берут. И в то же время именно в Московском походе Иоахим запятнал офицерскую честь, беспардонно подставив под гнев императора своего подчиненного – бесстрашного бородача Монбрена. Некрасивый поступок гасконца замяли, но осадок у его свидетелей остался, и уважения к первой сабле Франции не прибавилось.
Под Смоленском Мюрат, отчетливо видя все трудности Русской кампании, попытался убедить Наполеона не идти дальше и остановиться. Император возражал, он думал только о Москве. Под впечатлением разговора с императором Мюрат погнал своего коня под огонь русских батарей. Там он спешился и остался стоять неподвижно. Окружающим стало ясно, что он отчаялся в этой войне и, предвидя ее печальный конец, ищет смерти. Мюрат продолжал командовать авангардом с прежним рвением, а порой, по словам маршала Даву, «как безумный» преследовал русскую армию.
В Бородинском сражении Мюрат, как всегда, оказывался в самых опасных местах: его видели и у Семеновских флешей, и у Курганной высоты, и на Семеновских высотах. И везде он направлял в бой свою кавалерию. Во время штурма Семеновских флешей неаполитанскому королю несколько раз приходилось спасаться в своих пехотных каре. Мюрат, подобно Нею, делал все от него зависящее, но в тот день удача была не на стороне французского оружия. Мюрат не покидал поле сражения всю ночь. Он наблюдал за ампутацией ног двух русских артиллеристов, которую производил личный хирург маршала. По окончании операции Мюрат поднес каждому раненому по стакану крепчайшего коньяка и, опустошенный побоищем, очень медленно побрел по оврагу, вдоль которого он со своей кавалерией произвел не одну яростную атаку.
На следующий день Мюрат вновь возглавил авангард и двинулся вслед за русской армией, которая ночью оставила поле битвы и отходила к Москве. Не задержавшись в русской столице, неаполитанский король последовал за Кутузовым и к концу сентября остановился недалеко от Тарутина, куда отошли русские войска. А затем была ретирада наполеоновских войск из России, после которой от четырех кавалерийских корпусов Мюрата почти ничего не сталось.