В октябре 1877 года, покинув это жутковатое медицинское царство клистиров, кровопусканий, тазиков с гноем и знахарских снадобий, Холстед отправился в Европу, дабы посетить клиники Лондона, Парижа, Берлина, Вены и Лейпцига, куда молодых американских хирургов обычно отправляли набраться утонченных методов европейской хирургии. Момент оказался удачным: Холстед прибыл в Европу как раз тогда, когда раковая хирургия наконец выпорхнула из кокона. В высоких, выдержанных в стиле барокко демонстрационных залах Венской клинической больницы Теодор Бильрот учил студентов новейшим техникам вырезания желудка и уверял, что до полного удаления рака хирургическим путем остается всего лишь «один смелый шаг». В Галле, расположенном в нескольких сотнях миль от Вены, немецкий хирург Рихард фон Фолькман разрабатывал методику оперирования рака молочной железы. Холстед познакомился с гигантами европейской хирургии: Гансом Киари, скрупулезно исследующим анатомию печени, и Антоном Бельфлером, трудившимся вместе с Бильротом и отрабатывающим операцию по удалению щитовидной железы.

Для Холстеда стремительный тур через Берлин, Галле, Цюрих, Лондон и Вену послужил интеллектуальным крещением. Когда он вернулся к практике в Нью-Йорке в начале 1880-х годов, его буквально распирало от почерпнутых в путешествии новых идей: карболовые мази Листера, первые попытки Фолькмана на поприще онкологической хирургии, чудесные полостные операции Бильрота. Вдохновленный, исполненный новой энергии Холстед очертя голову нырнул в работу, оперируя пациентов в больнице Рузвельта, в Колледже врачей и хирургов при Колумбийском университете, в больнице Бельвю и в больнице на Чамберс-стрит. Отважный, изобретательный и дерзкий, он все более и более оттачивал свое мастерство. В 1882 году он удалил инфицированный желчный пузырь у своей матери прямо на кухонном столе — одна из первых успешных операций такого рода в США. Срочно вызванный к сестре, истекавшей кровью после родов, он перелил ей собственную — по счастью, она оказалась совместимой, хотя о группах крови в то время еще не было известно.

В 1884 году, в самый расцвет своей карьеры в Нью-Йорке, Холстед прочел статью, где описывалось новое хирургическое анестезирующее средство под названием «кокаин». В Галле, в клинике Фолькмана, он уже видел, как немецкие хирурги проводили операции, пользуясь этим веществом: оно было недорого, легкодоступно, просто в обращении и в дозировке — своеобразный ширпотреб хирургической анестезии. Охваченный любопытством и экспериментаторским пылом, перед тем как использовать новое лекарство на пациентах во время своих честолюбивых операций, Холстед принялся делать инъекции себе самому. Оказалось, кокаин не только временно обезболивает пациента, но и многократно умножает силы, подстегивая и без того маниакальную энергию неутомимого Холстеда. Разум хирурга, по описанию одного из свидетелей этого процесса, «становился все яснее и яснее, не знал ни усталости, ни желания или хотя бы способности спать». Казалось, Холстед преодолел все несовершенства, свойственные обычным смертным людям: потребность во сне, усталость и ипохондрию. Неугомонная личность нашла себе идеальную фармакологическую пару.