Первые опытные машины перевозили на аэродром ЛИИ автотранспортом в расстыкованном виде, что было весьма трудоемко и долго. Тогда летчик Б.К. Галицкий предложил перегонять самолеты своим ходом, предварительно их облегчив и удлинив ВПП заводского аэродрома. 16 декабря 1954 года с аэродрома в Филях взлетела и взяла курс на Жуковский третья построенная машина.
В ходе серийного производства на самолеты устанавливали двигатели АМ-3А, впоследствии заменявшиеся РД-3М тягой по 9500 кгс и РД-3М-500 с режимом чрезвычайной тяги 10500 кгс продолжительностью не более 6 минут.
Первую машину потеряли 21 марта 1955 г. В тот день при проведении испытательного полета на высоте 5000 метров разгерметизировались кабины самолета М-4 № 0609. Летчики Л.П. Виноградов и Л.В. Сумцов попытались совершить посадку на аэродром Раменское в сложных метеоусловиях из-за налетевшего снежного шквала. После трех попыток на четвертом кругу самолет сел за пределами аэродрома на большой скорости. В результате погиб оператор Леонов.
Во время одного из доводочных полетов на М-4 экипаж М.Л. Галлая подкараулил «его величество случай», едва не приведший к катастрофе. На взлете взорвался гидроаккумулятор аварийной гидросистемы. Осколки массивного металлического сосуда перебили тяги управления рулем поворота, разрушили топливную магистраль третьего двигателя и, пробив фюзеляж, вылетели наружу. Только накопленный годами опыт и отличное знание машины позволили благополучно завершить полет.
Третий опытный М-4 (ДМ, заводской № 4300003) в ходе государственных испытаний минно-торпедного вооружения
В декабре 1956 года завершились государственные испытания минно-торпедного вооружения самолета М-4. В полетах, проводившихся с аэродромов Раменское и Кировское (Крым), использовался самолет «ДМ» № 0003 (бортовой № 101) с двигателями АМ-3А. В состав вооружения машины входили шесть реактивных торпед РАТ-52М или мины «ИГДМ», «АПМ», «Лира», «Серпей» и «АМД-2М» по шесть экземпляров в комплекте. Вооружение подвешивалось в грузовом отсеке на держателях КД-4М. Максимальная дальность с минно-торпедным вооружением и с 5-процентным запасом топлива при крейсерской скорости 800 км/ч была 8450 км, практический потолок над целью до сброса торпед не превышал 13 100 м, а в конце полета – 15 300 метров. В испытаниях участвовали ведущий летчик-испытатель Вавилонов, штурман-испытатель Макаров, штурман-оператор Крюков и стрелок-радист Зулутдинов.
Не следует думать, что в испытательных полетах М-4 все шло гладко, нередко возникали драматические ситуации. Дважды в полетах разрушалась обшивка рулей высоты. Чем это грозило для самолета и экипажа, не надо разъяснять. После доработок в конструкции и увеличения жесткости системы управления в канале тангажа дефект был устранен.
Аварии и катастрофы М-4 сопровождали полеты как испытателей, так и экипажей строевых частей ВВС.
16 июня 1955 года вследствие течи топлива в районе двигательного отсека самолета № 1013 возник пожар. При заходе на посадку М-4 упал, не долетев 500 метров до ВПП, один человек из экипажа дальней авиации погиб.