Напряжение в отношениях между Понтом и Римом сохранялось длительное время. В 83—81 гг. до н.э. они даже воевали, и те события получили в истории название Вторая Митридатова война. Это при том, что с 83 г. до н.э. Сулла стал неограниченным диктатором Рима, к Митридату же он относился с глубоким уважением.
Настоящая катастрофа разразилась через четыре года, уже после кончины Суллы. В 74 г. до н.э. умер царь Вифинии Никомед IV. Царство свое он завещал не родному сыну, а римскому народу. Митридат VI допустить римлян в ближайшее к Понту государство не мог! Он опередил противника, вторгся в Вифинию и перебил небольшой отряд, посланный Римом для установления там официальной власти.
На сей раз наученный горьким опытом римский сенат не стал медлить. Против врага была послана армия под командованием Луция Лициния Лукулла. Понт на южном побережье римляне захватили в кратчайшие сроки. Митридат бежал, предварительно перебив весь свой огромный гарем.
Беглеца принял его зять – царь Армении Тигран. Так началась последняя, Третья Митридатова война. Шла она с переменным успехом. Но в 66 г. до н.э. командование армией и флотом римский сенат передал выдающемуся полководцу Гнею Помпею, и счастье окончательно отвернулось от Митридата VI. Даже царь Тигран для ублажения римлян поспешил издать манифест, в котором пообещал награду в 100 талантов тому, кто принесет ему голову Митридата.
В 65 г. до н.э. Митридату удалось пробраться в Боспорское царство, где правил его сын Махар. Последний уже успел отречься от отца и был страшно перепуган его появлением. Народ же, ненавидевший римлян, принял Митридата с радостью. В страхе перед жестоким отцом, преданный ближним окружением, Махар предпочел добровольно броситься на меч.
Митридат воцарился в Боспорском царстве и немедленно начал готовиться к продолжению войны. Римляне не спешили нападать на Пантикопей, действовали осторожно – подкупом и интригами. У Митридата имелось некое укрепленное место, где в тайных подземных хранилищах было скрыто большое количество денег. Одна из его наложниц Стратоника, которая знала эту тайну, поскольку именно ей был поручен надзор за сокровищами, отдала все Помпею, вытребовав в обмен обещание, что после разгрома понтийцев ее сыну от Митридата по имени Ксифар будет сохранена жизнь. Шпионы сообщили обо всем царю. Митридат вывел Ксифара на Пантикапейский берег Боспора Киммерийского, призвал Стратонику на берег Таманской стороны и зарезал юношу на глазах матери. Тело же его оставил непогребенным!
В начале 63 г. до н.э. Митридат VI слег на несколько недель с рожистым воспалением лица. Этим воспользовался его любимый сын Фарнак и взбунтовал армию. Когда царь поправился, он вынужден был своими глазами наблюдать, как под стенами Пантикапейской цитадели был коронован на царство его любимец – наследник престола. Поскольку венец Понта находился у Митридата, Фарнаку торжественно повязали на голову пурпурную ленту.
Потрясенный отец отправил к сыну-предателю послов, но тот их не принял. Тогда Митридат решил покончить с собой. Он закрылся с двумя своими дочерьми, дал им яд и попытался отравиться сам. Девушки умерли, на царя яд не подействовал. Митридат обратился к командиру отряда галлов-наемников Битоиту, и тот без лишних слов достал меч и рубанул Митридата по подставленной шее.