В год смерти Уоддингтона (1975) Робин Холлидей, глава Отделения генетики Национального института медицинских исследований в Лондоне, вместе со своим аспирантом Джоном Е. Пью сделал еще один принципиальный шаг к пониманию эпигенетического механизма. По их мнению, присоединение метиловой группы к одной из четырех кодирующих «букв» ДНК, нуклеотиду цитозину, по всей длине гена либо управляющей последовательности может играть важную роль в регулировке действия этого гена. А от этого всего шаг до осознания того, что подобное регулирование может определять судьбу клеток в процессе нормального развития эмбриона[143]. Ныне известно, что процесс, названный «цитозиновой метиляцией», — один из главнейший эпигенетических механизмов, решающих судьбу каждой отдельной клетки при развитии эмбриона. Он продолжает играть фундаментальную роль в управлении клетками каждой ткани и органа на протяжении всей жизни взрослого человека.
Теперь самое время повторить вопрос Уоддингтона: как же возникают очень разные клетки, формирующие наши органы и ткани? В статье, написанной совместно с Пью, Холлидей дал ответ на него. Эпигенетические процессы включают и выключают определенные гены в различных клетках. Именно такое управление экспрессией генов, в особенности «генов развития», определяющих ключевые стадии развития эмбриона, приводит к тому, частью чего станет клетка — кожи, печени, глаза или мозга.
В 2009 году я связался с Холлидеем, в то время жившим в Австралии, чтобы поговорить о его открытии. Я поинтересовался, что же особенного в метиле и его связи с ДНК?
— В метиле всего четыре атома — очень простая группа. Ее присоединение не мешает химической активности цитозина, то есть связи цитозина с гуанином. В 1975 году мы уже знали: в ДНК присутствует метилированный цитозин. Правда, мы не знали, зачем он там и какие функции несет, хотя, конечно, ожидали, что он вовлечен во что-то важное. А теперь уже знаем: он — маркер, сигнал, который могут распознать протеины (такие, как факторы транскрипции), участвующие в процессе экспрессии генов.
Упоминаемые Холлидеем факторы транскрипции — это связывающиеся с ДНК управляющие структуры, определяющие, какой ген включить, а какой выключить и в какое время это должно произойти в течение эмбриогенеза. Если цитозины в какой-либо фазе транскрипции метилированы, ген отключается. Если цитозины деметилированы, ген включается. Холлидей и Пью предложили также оригинальную модель того, как сами метиловые группы могут быть присоединены к генетическим последовательностям либо удалены, причем безо всяких изменений в последовательности ДНК.