Когда Гильгамеш с триумфом возвращается, богиня Иштар пленяется его красотой и пытается сделать его своим возлюбленным. Однако он грубо отвергает ее, напоминая о печальной судьбе ее предыдущих возлюбленных. Разъяренная отказом, богиня просит Ану отомстить за нее, создав волшебного Быка и послав его разрушить царство Гильгамеша. Бык наводит ужас на жителей Урука, но Энкиду убивает его. После этого боги собираются на совет и решают, что Энкиду должен умереть. Энкиду снится сон, в котором он видит, как его увлекают в преисподнюю и Нергал превращает его в призрак. Этот эпизод содержит в себе очень любопытный момент – описание семитского представления о преисподней. Оно стоит того, чтобы его привести здесь:

После этого Энкиду заболевает и умирает. Далее идет яркое описание горя, которое охватило Гильгамеша, и погребального ритуала, который он совершает по своему другу. Этот ритуал сходен с тем, который совершает Ахилл по Патроклу. В самом эпосе высказывается предположение, что смерть – это новый, очень мучительный опыт. Гильгамеш опасается, что и его постигнет участь Энкиду. «Когда я умру, разве я не стану как Энкиду? В меня вселился ужас. Страшась смерти, я брожу по пустыне». Он полон решимости отправиться на поиски бессмертия, и рассказ о его приключениях составляет следующую часть эпоса. Гильгамеш знает, что его предок Утнапиштим – единственный смертный, который обрел бессмертие. Он решает найти его, чтобы узнать секрет жизни и смерти. В начале путешествия он приходит к подножию горной гряды, которая называется Машу, вход туда охраняется человеком-скорпионом и его женой. Человек-скорпион говорит ему, что ни один смертный еще не переходил через эту гору, и предупреждает об опасностях. Но Гильгамеш сообщает о цели своего путешествия, тогда страж дает ему пройти, и герой идет дорогой солнца. Целых двенадцать лиг он бредет в темноте и, наконец, добирается до Шамаша, бога солнца. Шамаш говорит ему, что его поиски тщетны: «Гильгамеш, сколько бы ты ни бродил по свету, ты не найдешь вечной жизни, которую ищешь». Ему не удается переубедить Гильгамеша, и тот продолжает свой путь. Он приходит на берег моря и вод смерти. Там он видит еще одного стража, богиню Сидури, которая тоже пытается уговорить его не пересекать мертвое море и предупреждает, что никто, кроме Шамаша, не может сделать это. Она говорит, что стоит наслаждаться жизнью, пока есть такая возможность: